Ингибитор циклин-зависимой киназы (CDK)4/6 Абемациклиб для нейрофиброматоза типа I (NF1), связанного с атипичными нейрофибромами

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:
• Пациенты должны иметь клинический диагноз НФ1, т. е. пациенты должны иметь как минимум два диагностических критерия НФ1, перечисленных ниже (Консенсусная конференция NIH), или подтвержденный

Мутация NF1 из лаборатории, сертифицированной CLIA:

-- Шесть или более пятен цвета кофе с молоком (>= 0,5 см у детей препубертатного возраста или >= 1,5 см).

у постпубертатных субъектов)

• Веснушки в подмышечной впадине или в паху
• Нейрофиброма или плексиформная нейрофиброма
• Глиома зрительного нерва
• Два и более узла Лиша
• Характерное костное поражение (дисплазия клиновидной кости или дисплазия или истончение кортикального слоя длинных костей)

• Родственник первой степени родства с NF1

  • Наличие >= 1 АНФ (подтверждено биопсией), для которых хирургическое удаление может привести к серьезным клиническим осложнениям ИЛИ пациент не желает подвергаться хирургической резекции ИЛИ наличие более одного отчетливого узлового поражения (DNL), включая как минимум 1 АНФ, подтвержденный биопсией

ПРИМЕЧАНИЯ: Определение DNL. Кроме того, не будет требования о подтвержденной делеции CDKN2A/B для включения в исследование из-за известной ошибки биопсии и гетерогенности опухоли.

• Возраст >= 12 лет (без максимального возраста) со следующими соответствующими возрастными требованиями:
• Возраст >= 12 лет с BSA >= 0,71 M^2 и способность проглатывать целые таблетки
• Готовность пациентов >= 12 лет и
• Готовность пациентов >=18 лет пройти чрескожную биопсию АНФ до и во время лечения, если это будет сочтено возможным с минимальными осложнениями

ПРИМЕЧАНИЕ. Для пациентов всех возрастов с ANF, которым нельзя безопасно провести биопсию с минимальной заболеваемостью, требование о проведении биопсии в Клиническом центре NIH будет исключено из критериев приемлемости. В этом случае для подтверждения диагноза АНФ потребуется обзор имеющейся архивной ткани с помощью патологии NIH, что является обязательным условием для включения в исследование.

• Измеримое заболевание: у пациентов должен быть хотя бы один измеримый ANF, определяемый как поражение размером не менее 3 сантиметров (см), измеренное в одном измерении. Измеримость и пригодность для объемного МРТ-анализа целевого ANF должны быть подтверждены в NCI POB до регистрации пациента. Целевой ANF будет определен как клинически наиболее значимый ANF, который должен поддаваться объемному МРТ-анализу.

  - Предшествующая терапия:

• Поскольку стандартной эффективной химиотерапии для пациентов с NF1 и ANF не существует, пациентов можно лечить в рамках этого исследования, не получая предшествующую медикаментозную терапию, направленную на их ANF.
• Исследуемые агенты/биологические методы лечения (не химиотерапия): пациенты, которые ранее получали исследуемые агенты или биологические методы лечения, имеют право на регистрацию. Должно пройти не менее 30 дней или 5 периодов полувыведения с момента получения медикаментозной терапии, направленной на любую опухоль, связанную с NF1. Пациенты, которые получали предшествующую медикаментозную терапию по поводу проявления опухоли, связанной с NF1, должны были оправиться от острых токсических эффектов всей предшествующей терапии до степени 1 CTCAEv5, за исключением остаточной алопеции или периферической нейропатии степени 2, до включения в это исследование.
• Химиотерапевтические агенты: пациенты, получавшие химиотерапию, должны были выздороветь (CTCAE Grade).
• Пациенты, получавшие адъювантную лучевую терапию, должны были завершить и полностью оправиться от острых последствий лучевой терапии. Пациенты, ранее получавшие лучевую терапию, имеют право на регистрацию. С момента последней лучевой терапии и начала лечения должно пройти не менее 6 недель. Единственная мишень ANF не может ранее подвергаться облучению.
• После любой серьезной операции должно пройти не менее 28 дней с признаками хорошего заживления ран. Минимально инвазивная биопсия и размещение центральной линии не считаются серьезными операциями.

• Пациенты, ранее получавшие лечение абемациклибом или другим специфическим ингибитором CDK4/6, не могут быть включены в исследование.

  • Адекватная шкала производительности (Lansky/Karnofsky >=70%).
  • Адекватная функция органа, как определено ниже:
• Гематологическая функция: у пациентов должно быть абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мл, гемоглобин >= 9 г/дл (независимо от переливания крови, определяется как отсутствие переливания крови, если только это не связано с травмой или операцией), и тромбоцитов меньше или равно 100 000/мл. миллилитров (независимо от переливания, определяется как отсутствие переливаний тромбоцитов, если только это не связано с травмой или хирургическим вмешательством)
• Функция печени: у пациентов должен быть билирубин в 1,5 раза выше верхней границы возрастной нормы, за исключением пациентов с синдромом Жильбера, а АСТ/АЛТ в пределах
• Функция почек: у пациентов должен быть клиренс креатинина или радиоизотопная СКФ >=60 мл/мин/1,73. m^2 или нормальный уровень креатинина в сыворотке в зависимости от возраста, описанный ниже.
• Возраст (лет) старше 12 лет и
• Возраст (лет) > 15, тогда Максимальный креатинин сыворотки (мг/дл) = 1,5

• Сердечная функция: Нормальная фракция выброса (ЭХО или МРТ сердца) >= 53% (или институциональная норма; если указан диапазон, то будет использоваться верхнее значение диапазона); QTC или QTCF

  • Готовность избегать употребления грейпфрута или грейпфрутового сока во время приема абемациклиба
  • Информированное согласие: способность субъекта или законного представителя (LAR) понять и готовность подписать письменный документ об информированном согласии. Все пациенты или их законные опекуны (если пациенту < 18 лет) должны подписать одобренный IRB документ об информированном согласии, чтобы продемонстрировать свое понимание исследовательского характера и рисков этого исследования до проведения любых исследований, связанных с протоколом. При необходимости педиатрические темы будут включены во все обсуждения.
  • На основании исследований на животных эффекты абемациклиба могут нанести вред плоду. По этим причинам женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться на использование высокоэффективного метода контрацепции во время лечения и в течение как минимум 3 месяцев после приема последней дозы абемациклиба. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, на время участия в исследовании и через 4 месяца после завершения приема абемациклиба.
• У женщин детородного возраста (WOCBP) должен быть отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней после приема первой дозы абемациклиба.
• Женщина считается способной к деторождению, если она находится в постменархе, не достигла постменопаузального состояния (>= 12 непрерывных месяцев аменореи без установленной причины, кроме менопаузы) и не подвергалась хирургической стерилизации (удаление яичников и/или матки).
• Методы контрацепции могут включать внутриматочные спирали (ВМС) или барьерный метод, следует добавить спермицидный агент в качестве двойной барьерной защиты; воздержание также допустимо.
• Следует сообщать о случаях беременности, возникших во время воздействия абемациклиба на мать. Если у пациентки или супруги/партнера установлено, что она беременна после начала лечения абемациклибом, она должна немедленно прекратить лечение. Данные о исходах для плода и грудном вскармливании должны быть собраны для нормативной отчетности и оценки безопасности лекарств.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

• Беременные женщины или женщины, которые планируют забеременеть во время исследования, исключаются из этого исследования из-за тератогенного действия абемациклиба. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери этими препаратами, грудное вскармливание следует прекратить, если мать проходит лечение в рамках исследования.
• Может не иметь опухоли, связанной с NF1, такой как глиома зрительного пути или злокачественная опухоль оболочки периферического нерва, которая требует лечения химиотерапией или хирургическим вмешательством.
• Серьезные ранее существовавшие заболевания, которые исключают участие в этом исследовании (например, интерстициальное заболевание легких, тяжелая одышка в покое, требующая оксигенотерапии, обширная хирургическая резекция желудка или тонкой кишки в анамнезе, препятствующая адекватному всасыванию, или ранее существовавшая болезнь Крона). заболевание или язвенный колит, или существовавшее ранее хроническое заболевание, приводящее к исходной диарее 2 степени или выше).
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, активный геморрагический диатез или трансплантацию почки, а также психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• В личном анамнезе любое из следующих состояний: обморок сердечно-сосудистой этиологии, желудочковая аритмия патологического происхождения (включая, но не ограничиваясь, желудочковая тахикардия и фибрилляция желудочков) или внезапная остановка сердца.
• Активная бактериальная инфекция (требующая внутривенного [в/в] введения антибиотиков во время начала исследуемого лечения), грибковая инфекция или обнаруживаемая вирусная инфекция (например, известный положительный результат на вирус иммунодефицита человека или известный активный гепатит B или C [например, положительный результат на поверхностный антиген гепатита B ]. Пациенты с ВИЧ, у которых есть адекватное количество CD4 и которым не требуется противовирусная терапия, будут иметь право на участие. ПРИМЕЧАНИЕ. Для регистрации скрининг не требуется.
• Пациенты с интерстициальным заболеванием легких
• Требуется лечение сильными ингибиторами или индукторами CYP3A.
• Невозможность проглотить таблетки, так как таблетки нельзя растолочь или сломать.
• Невозможность прохождения МРТ и/или противопоказания к МРТ-исследованиям в соответствии с протоколом МРТ (см. Руководство по проведению исследования). Протезы, ортопедические или зубные скобы, которые могут помешать объемному анализу целевого ANF на МРТ.
• Рефрактерная тошнота и рвота, которые, по мнению главного исследователя, ограничивают прием лекарств.
• Известная тяжелая гиперчувствительность к абемациклибу или любому вспомогательному веществу абемациклиба или аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными абемациклибу по химическому или биологическому составу.
• Клиническое заключение исследователя о том, что пациент не должен участвовать в исследовании.