신경섬유종증 I형(NF1) 관련 비정형 신경섬유종에 대한 사이클린 의존성 키나제(CDK)4/6 억제제 아베마시클립

• 포함 기준:
• 환자는 NF1의 임상적 진단을 받아야 합니다. 즉, 환자는 아래에 나열된 NF1에 대한 진단 기준(NIH Consensus conference) 중 적어도 두 가지를 충족해야 합니다.

CLIA 인증 실험실의 NF1 돌연변이:

-- 6개 이상의 카페오레 반점(사춘기 전 대상자에서 >= 0.5cm 또는 >= 1.5cm

사춘기 이후 과목에서)

• 겨드랑이나 사타구니의 주근깨
• 신경 섬유종 또는 망상 신경 섬유종
• 시신경교종
• 두 개 이상의 Lisch 결절
• 뚜렷한 뼈 병변(접형골의 이형성 또는 장골 피질의 이형성 또는 가늘어짐)

• NF1의 1촌

  • 외과적 제거가 심각한 임상적 이환율을 유발할 수 있는 >= 1 ANF의 존재(생검 확인) 또는 환자가 외과적 절제를 받기를 꺼리는 환자 또는 최소 1개의 생검으로 입증된 ANF를 포함하여 하나 이상의 별개의 결절성 병변(DNL)의 존재

참고: DNL의 정의. 또한, 알려진 생검 샘플링 오류 및 종양 이질성으로 인해 연구 적격성을 위해 확인된 CDKN2A/B 결실에 대한 요구 사항이 없을 것입니다.

• 연령 >= 12세(최대 연령 없음) 및 다음과 같은 연령 관련 요구 사항:
• 나이 >= 12세, BSA >= 0.71 M^2 및 전체 정제를 삼킬 수 있음
• 환자의 의지 >= 12세 및
• 최소한의 이환율로 실현 가능한 것으로 간주되는 경우 ANF의 치료 전 및 치료 중 경피적 생검을 받을 의향이 18세 이상인 환자

참고: 최소한의 이환율로 안전하게 생검할 수 없는 ANF가 있는 모든 연령의 환자의 경우, NIH 임상 센터에서 수행해야 하는 생검 요건은 자격 기준에서 면제됩니다. 이 경우 ANF 진단을 확인하기 위해 NIH 병리학에서 사용 가능한 보관 조직을 검토해야 하며 이는 적격성을 위해 필수입니다.

• 측정 가능한 질병: 환자는 한 차원에서 측정된 최소 3센티미터(cm)의 병변으로 정의된 측정 가능한 ANF가 하나 이상 있어야 합니다. 대상 ANF의 체적 MRI 분석에 대한 측정 가능성 및 적합성은 환자를 등록하기 전에 NCI POB로 확인해야 합니다. 표적 ANF는 임상적으로 가장 관련성이 높은 ANF로 정의되며, 체적 MRI 분석이 가능해야 합니다.

  - 선행 요법:

• NF1 및 ANF 환자에 대한 효과적인 표준 화학 요법이 없기 때문에 환자는 ANF에 대한 사전 의료 요법을 받지 않고도 이 시험에서 치료를 받을 수 있습니다.
• 시험용 제제/생물학적 요법(화학요법 제외): 이전에 시험용 제제 또는 생물학적 요법을 받은 환자는 등록할 수 있습니다. NF1 관련 종양에 대한 약물 치료를 받은 후 최소 30일 또는 5 반감기가 경과해야 합니다. NF1 관련 종양 증상에 대해 이전에 약물 요법을 받은 환자는 이 연구에 참여하기 전에 등록 전에 잔류 탈모증 또는 2등급 말초 신경병증을 제외하고 1등급 CTCAEv5에 대한 모든 이전 요법의 급성 독성 효과로부터 회복되어야 합니다.
• 화학요법제제: 화학요법을 받은 환자는 회복되었어야 함(CTCAE 등급)
• 보조 방사선 요법을 받은 환자는 방사선 요법의 급성 효과를 완료하고 완전히 회복해야 합니다. 이전에 방사선 치료를 받은 환자는 등록할 수 있습니다. 마지막 방사선 요법 및 치료 시작 이후 최소 6주가 경과해야 합니다. 유일한 표적 ANF는 이전에 방사선을 받을 수 없습니다.
• 좋은 상처 치유의 증거와 함께 주요 수술 이후 최소 28일이 경과해야 합니다. 최소 침습 생검 및 중심선 배치는 대수술로 간주되지 않습니다.

• 이전에 abemaciclib 또는 다른 특정 CDK4/6 억제제로 치료를 받은 환자는 등록 자격이 없습니다.

  • 적절한 성능 척도(Lansky/Karnofsky >=70%).
  • 아래에 정의된 적절한 기관 기능:
• 혈액학적 기능: 환자는 절대 호중구 수가 >= 1500/밀리리터, 헤모글로빈 >= 9g/dL(수혈 독립적, 외상 또는 수술과 관련되지 않는 한 수혈을 받지 않는 것으로 정의됨) 및 혈소판이 100,000/밀리리터 이하이어야 합니다. 밀리리터(수혈 독립적, 외상이나 수술과 관련되지 않는 한 혈소판 수혈을 받지 않는 것으로 정의됨)
• 간 기능: 길버트 증후군 환자를 제외하고 환자는 빌리루빈이 연령 정상 상한치의 1.5배 이내이고 AST/ALT가 이내여야 합니다.
• 신장 기능: 환자는 크레아티닌 청소율 또는 방사성동위원소 GFR >=60ml/min/1.73을 가져야 합니다. m^2 또는 아래에 설명된 연령에 따른 정상 혈청 크레아티닌.
• 연령(세)은 >12이고
• 연령(세)이 >15이고 최대 혈청 크레아티닌(mg/dL) = 1.5

• 심장 기능: 정상 박출률(ECHO 또는 심장 MRI) >= 53%(또는 제도적 정상; 범위가 주어지면 범위의 상한값이 사용됨); QTC 또는 QTcF

  • 아베마시클립 투여 중 자몽 또는 자몽 주스를 피하려는 의지
  • 정보에 입각한 동의: 피험자 또는 법적 대리인(LAR)이 이해하고 서면 동의 문서에 서명할 의사가 있는 능력. 모든 환자 또는 법적 보호자(환자가 18세 미만인 경우)는 프로토콜 관련 연구를 수행하기 전에 연구 성격과 연구의 위험에 대한 이해를 입증하기 위해 IRB 승인 문서에 서명해야 합니다. 적절한 경우 소아 과목이 모든 토론에 포함됩니다.
  • 동물 연구에 따르면 아베마시클립의 효과는 태아에 해를 끼칠 수 있습니다. 이러한 이유로 가임 여성과 남성은 아베마시클립의 마지막 투여 후 최소 3개월 동안 치료 기간 동안 매우 효과적인 피임 방법을 사용하는 데 동의해야 합니다. 여성이 자신 또는 파트너가 이 연구에 참여하는 동안 임신했거나 임신이 의심되는 경우 즉시 담당 의사에게 알려야 합니다. 이 프로토콜에서 치료를 받거나 등록한 남성은 또한 연구 전, 연구 참여 기간 동안, 그리고 아베마시클립 투여 완료 후 4개월 동안 적절한 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다.
• 가임기 여성 피험자(WOCBP)는 아베마시클립의 첫 투여 후 7일 이내에 혈청 임신 검사가 음성이어야 합니다.
• 여성은 초경 후이고 폐경 후 상태에 도달하지 않았으며(>= 폐경 이외의 확인된 원인이 없는 지속적인 무월경 상태가 12개월 이상 지속됨) 외과적 불임 수술(난소 제거 및/또는 자궁).
• 피임 방법에는 자궁내 장치(IUD) 또는 장벽 방법이 포함될 수 있으며 이중 장벽 보호로 살정제를 추가해야 합니다. 금욕도 허용됩니다.
• 산모가 아베마시클립에 노출된 동안 발생하는 임신 사례는 보고해야 합니다. 환자 또는 배우자/파트너가 아베마시클립 시작 후 임신한 것으로 확인되면 즉시 치료를 중단해야 합니다. 규제 보고 및 약물 안전성 평가를 위해 태아 결과 및 모유 수유에 대한 데이터를 수집해야 합니다.

제외 기준:

• 임산부 또는 연구 기간 동안 임신할 계획이 있는 여성은 아베마시클립의 최기형성 효과 때문에 이 연구에서 제외되었습니다. 산모가 이러한 제제를 사용한 치료에 이차적으로 영아에게 부작용이 발생할 가능성은 알려지지 않았지만 잠재적 위험이 있기 때문에, 연구에서 산모가 치료를 받는 경우 모유수유를 중단해야 합니다.
• 화학 요법 또는 수술 치료가 필요한 시신경교종 또는 악성 말초 신경초 종양과 같은 NF1 관련 종양이 없을 수 있습니다.
• 이 연구에 참여하지 못하게 하는 심각한 기존 의학적 상태(들)(예: 간질성 폐질환, 산소 요법을 필요로 하는 휴식 중 심한 호흡곤란, 적절한 흡수를 방해하는 위 또는 소장을 포함하는 주요 외과적 절제 이력, 또는 기존 크론병 s 질환 또는 궤양성 대장염 또는 베이스라인 등급 2 이상의 설사를 초래하는 기존의 만성 상태).
• 증상이 있는 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 심장 부정맥, 활동성 출혈 체질 또는 신장 이식, 또는 연구 요건 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황을 포함하되 이에 국한되지 않는 제어되지 않는 병발성 질병.
• 다음 상태의 개인 병력: 심혈관 병인의 실신, 병리학적 기원의 심실 부정맥(심실 빈맥 및 심실 세동을 포함하되 이에 국한되지 않음) 또는 급성 심장 정지.
• 활성 세균 감염(연구 치료 시작 시 정맥 주사[IV] 항생제 필요), 진균 감염 또는 검출 가능한 바이러스 감염(예: 알려진 인간 면역결핍 바이러스 양성 또는 알려진 활성 B형 또는 C형 간염[예: B형 간염 표면 항원 양성 ]. CD4 수치가 적절하고 항바이러스 요법이 필요하지 않은 HIV 환자는 자격이 있습니다. 참고: 등록을 위해 선별 검사가 필요하지 않습니다.
• 간질성 폐질환 환자
• 강력한 CYP3A 억제제 또는 유도제로 치료해야 함
• 정제를 부수거나 깨뜨릴 수 없기 때문에 정제를 삼킬 수 없습니다.
• MRI 프로토콜에 따른 MRI 검사에 대한 금기 및/또는 MRI를 받을 수 없음(연구 절차 설명서 참조). MRI에서 대상 ANF의 체적 분석을 방해하는 보철물, 정형외과 또는 치과 교정기.
• 주임 연구원의 의견에 따라 약물 투여를 제한할 불응성 메스꺼움 및 구토
• 아베마시클립 또는 아베마시클립의 부형제에 대한 알려진 심각한 과민성 또는 아베마시클립과 유사한 화학적 또는 생물학적 조성의 화합물에 기인한 알레르기 반응의 병력
• 환자가 연구에 참여해서는 안된다는 연구자의 임상적 판단