Abemaciclib, inibitore della chinasi ciclina-dipendente (CDK)4/6 per neurofibromi atipici correlati alla neurofibromatosi di tipo I (NF1)

• CRITERIO DI INCLUSIONE:
• I pazienti devono avere una diagnosi clinica di NF1, vale a dire, i pazienti devono avere almeno due dei criteri diagnostici per NF1 elencati di seguito (NIH Consensus conference) o una diagnosi confermata

Mutazione NF1 da un laboratorio certificato CLIA:

-- Sei o più macule caffè-latte (>= 0,5 cm in soggetti in età prepuberale o >= 1,5 cm

nei soggetti post puberali)

• Lentiggini all'ascella o all'inguine
• Un neurofibroma o neurofibroma plessiforme
• Glioma ottico
• Due o più noduli di Lisch
• Una lesione ossea distintiva (displasia dell'osso sfenoide o displasia o assottigliamento della corteccia ossea lunga)

• Un parente di primo grado con NF1

  • Presenza di >= 1 ANF (biopsia confermata) per i quali la rimozione chirurgica potrebbe causare una significativa morbilità clinica OPPURE per i quali il paziente non è disposto a sottoporsi a resezione chirurgica OPPURE presenza di più di una lesione nodulare distinta (DNL) inclusa almeno 1 ANF comprovata da biopsia

NOTE: Definizione di DNL. Inoltre, non ci sarà un requisito per la delezione CDKN2A/B confermata per l'ammissibilità allo studio a causa dell'errore noto di campionamento della biopsia e dell'eterogeneità del tumore.

• Età >= 12 anni (nessuna età massima) con requisiti relativi all'età associati come segue:
• Età >= 12 anni con BSA >= 0,71 M^2 e in grado di deglutire compresse intere
• Disponibilità dei pazienti >= 12 anni e
• Disponibilità dei pazienti >=18 anni a sottoporsi a biopsia percutanea di ANF pre-trattamento e durante il trattamento, se ritenuto fattibile con una morbilità minima

NOTA: per i pazienti di tutte le età con ANF che non possono essere sottoposti a biopsia in modo sicuro con una morbilità minima, il requisito della biopsia da eseguire presso il Centro clinico NIH sarà escluso dai criteri di ammissibilità. In questo caso, sarà necessaria la revisione del tessuto d'archivio disponibile da parte di NIH Pathology per confermare la diagnosi di ANF, che è obbligatoria per l'ammissibilità.

• Malattia misurabile: i pazienti devono avere almeno un ANF misurabile definito come una lesione di almeno 3 centimetri (cm) misurata in una dimensione. La misurabilità e l'idoneità per l'analisi MRI volumetrica dell'ANF target devono essere confermate con l'NCI POB prima dell'arruolamento di un paziente. L'ANF target sarà definito come l'ANF clinicamente più rilevante, che deve essere suscettibile di analisi MRI volumetrica.

  - Terapie precedenti:

• Poiché non esiste una chemioterapia efficace standard per i pazienti con NF1 e ANF, i pazienti possono essere trattati in questo studio senza aver ricevuto una precedente terapia medica diretta alla loro ANF.
• Agenti sperimentali/terapie biologiche (non chemioterapia): i pazienti che hanno ricevuto in precedenza agenti sperimentali o terapie biologiche sono idonei per l'arruolamento. Devono essere trascorsi almeno 30 giorni o 5 emivite dal ricevimento della terapia medica diretta a qualsiasi tumore correlato a NF1. I pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia medica per una manifestazione tumorale correlata a NF1 devono essersi ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le terapie precedenti fino al grado 1 CTCAEv5 ad eccezione dell'alopecia residua o della neuropatia periferica di grado 2 prima dell'arruolamento prima di entrare in questo studio.
• Agenti chemioterapici: i pazienti sottoposti a chemioterapia devono essere guariti (grado CTCAE
• I pazienti che hanno ricevuto la radioterapia adiuvante devono aver completato e completamente recuperato dagli effetti acuti della radioterapia. I pazienti che hanno ricevuto una precedente radioterapia sono idonei per l'arruolamento. Devono essere trascorse almeno 6 settimane dall'ultima radioterapia e dall'inizio del trattamento. L'unico bersaglio ANF non può aver ricevuto radiazioni in precedenza.
• Devono essere trascorsi almeno 28 giorni da qualsiasi intervento chirurgico importante, con evidenza di buona guarigione della ferita. Le biopsie minimamente invasive e i posizionamenti della linea centrale non sono considerati interventi chirurgici importanti.

• I pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con abemaciclib o un altro inibitore specifico di CDK4/6 non sono idonei per l'arruolamento

  • Scala di performance adeguata (Lansky/Karnofsky >=70%).
  • Adeguata funzione d'organo come definita di seguito:
• Funzione ematologica: i pazienti devono avere una conta assoluta dei neutrofili >= 1500/ml, emoglobina >= 9 g/dL (indipendente dalle trasfusioni, definita come non ricevente trasfusione di sangue a meno che non sia correlata a traumi o interventi chirurgici) e piastrine inferiori o uguali a 100.000/ millilitri (trasfusione indipendente, definito come non ricevere trasfusioni di piastrine se non correlato a traumi o interventi chirurgici)
• Funzionalità epatica: i pazienti devono avere bilirubina entro 1,5 volte il limite superiore della norma per l'età, ad eccezione di quelli con sindrome di Gilbert, e AST/ALT entro
• Funzionalità renale: i pazienti devono avere una clearance della creatinina o un radioisotopo GFR >=60 ml/min/1,73 m^2 o una creatinina sierica normale in base all'età, descritta di seguito.
• L'età (anni) è >12 e
• L'età (anni) è >15, quindi la creatinina sierica massima (mg/dL) = 1,5

• Funzione cardiaca: frazione di eiezione normale (ECHO o MRI cardiaca) >= 53% (o il normale istituzionale; se viene fornito un intervallo, verrà utilizzato il valore superiore dell'intervallo); QTC o QTcF

  • Disponibilità a evitare il pompelmo o il succo di pompelmo durante la somministrazione di abemaciclib
  • Consenso Informato: capacità del soggetto o del Rappresentante Legalmente Autorizzato (LAR) di comprendere e la disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto. Tutti i pazienti o i loro tutori legali (se il paziente ha meno di 18 anni) devono firmare un documento di consenso informato approvato dall'IRB per dimostrare la loro comprensione della natura sperimentale e dei rischi di questo studio prima che venga eseguito qualsiasi studio correlato al protocollo. Se del caso, i soggetti pediatrici saranno inclusi in tutte le discussioni.
  • Sulla base di studi sugli animali, gli effetti di abemaciclib possono causare danni al feto. Per questi motivi, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose di abemaciclib. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di abemaciclib
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni dalla prima dose di abemaciclib.
• Una donna è considerata potenzialmente fertile se è postmenarca, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (>= 12 mesi continuativi di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (asportazione di ovaie e/o utero).
• I metodi contraccettivi possono includere dispositivi intrauterini (IUD) o metodo di barriera, un agente spermicida dovrebbe essere aggiunto come protezione a doppia barriera; anche l'astinenza è accettabile.
• Devono essere segnalati i casi di gravidanza che si verificano durante l'esposizione materna ad abemaciclib. Se si determina che una paziente o un coniuge/partner è incinta dopo l'inizio di abemaciclib, deve interrompere immediatamente il trattamento. I dati sugli esiti fetali e sull'allattamento al seno devono essere raccolti per la segnalazione normativa e la valutazione della sicurezza dei farmaci.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• Le donne incinte, o le donne che intendono iniziare una gravidanza durante lo studio, sono escluse da questo studio a causa degli effetti teratogeni di abemaciclib. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con questi agenti, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è in trattamento durante lo studio.
• Potrebbe non avere un tumore correlato a NF1 come il glioma della via ottica o il tumore maligno della guaina del nervo periferico, che richiede un trattamento con chemioterapia o intervento chirurgico.
• Gravi condizioni mediche preesistenti che precluderebbero la partecipazione a questo studio (ad esempio, malattia polmonare interstiziale, grave dispnea a riposo che richiede ossigenoterapia, anamnesi di resezione chirurgica maggiore che coinvolge lo stomaco o l'intestino tenue che precluderebbe un assorbimento adeguato o malattia di Crohn preesistente s o colite ulcerosa o una condizione cronica preesistente con conseguente diarrea di Grado 2 o superiore al basale).
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, diatesi emorragica attiva o trapianto renale o malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Storia personale di una qualsiasi delle seguenti condizioni: sincope di eziologia cardiovascolare, aritmia ventricolare di origine patologica (incluse, ma non limitate a, tachicardia ventricolare e fibrillazione ventricolare) o arresto cardiaco improvviso.
• Infezione batterica attiva (che richiede antibiotici per via endovenosa [IV] al momento dell'inizio del trattamento in studio), infezione fungina o infezione virale rilevabile (come positività nota al virus dell'immunodeficienza umana o con epatite B o C attiva nota [ad esempio, antigene di superficie dell'epatite B positivo ]. Saranno ammissibili i pazienti con HIV che hanno una conta CD4 adeguata e che non hanno bisogno di terapia antivirale. NOTA: lo screening non è richiesto per l'iscrizione.
• Pazienti con malattia polmonare interstiziale
• Richiede un trattamento con forti inibitori o induttori del CYP3A
• Incapacità di deglutire le compresse, poiché le compresse non possono essere frantumate o rotte.
• Incapacità di sottoporsi a risonanza magnetica e/o controindicazione per esami di risonanza magnetica seguendo il protocollo di risonanza magnetica (vedere Manuale delle procedure dello studio). Protesi o apparecchi ortopedici o dentali che interferirebbero con l'analisi volumetrica dell'ANF target alla risonanza magnetica.
• Nausea e vomito refrattari che limiterebbero la somministrazione del farmaco secondo il parere del ricercatore principale
• Ipersensibilità grave nota ad abemaciclib o a qualsiasi eccipiente di abemaciclib o anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile ad abemaciclib
• Giudizio clinico dello sperimentatore secondo cui il paziente non dovrebbe partecipare allo studio