Inhibitor kinazy zależnej od cyklin (CDK) 4/6 Abemacyklib w leczeniu atypowych nerwiakowłókniaków typu I (NF1) związanych z nerwiakowłókniakowatością

• KRYTERIA PRZYJĘCIA:
• Pacjenci muszą mieć kliniczną diagnozę NF1, tj. pacjenci muszą mieć co najmniej dwa z kryteriów diagnostycznych NF1 wymienionych poniżej (konferencja NIH Consensus) lub potwierdzone

Mutacja NF1 z laboratorium certyfikowanego przez CLIA:

-- Sześć lub więcej plam typu cafe-au-lait (>= 0,5 cm u osób przed okresem dojrzewania lub >= 1,5 cm

u osób po okresie dojrzewania)

• Piegi w pachach lub pachwinach
• Nerwiakowłókniak lub nerwiakowłókniak splotowaty
• glejaka nerwu wzrokowego
• Dwa lub więcej guzków Lischa
• Charakterystyczna zmiana kostna (dysplazja kości klinowej lub dysplazja lub ścieńczenie kory kości długich)

• Krewny pierwszego stopnia z NF1

  • Obecność >= 1 ANF (potwierdzona biopsją), którego chirurgiczne usunięcie mogłoby spowodować znaczną chorobowość kliniczną LUB pacjent nie chce poddać się resekcji chirurgicznej LUB obecność więcej niż jednej odrębnej zmiany guzkowej (DNL), w tym co najmniej 1 ANF potwierdzonej biopsją

UWAGI: Definicja DNL. Ponadto nie będzie wymogu potwierdzonej delecji CDKN2A/B w celu zakwalifikowania do badania ze względu na znany błąd pobierania próbek biopsji i niejednorodność guza.

• Wiek >= 12 lat (bez wieku maksymalnego) z następującymi powiązanymi wymogami związanymi z wiekiem:
• Wiek >= 12 lat, BSA >= 0,71 M^2 i zdolność połykania całych tabletek
• Chęć pacjentów >= 12 lat i
• Gotowość pacjentów w wieku >=18 lat do poddania się przezskórnej biopsji ANF przed leczeniem i w trakcie leczenia, jeśli zostanie to uznane za wykonalne przy minimalnej chorobowości

UWAGA: W przypadku pacjentów w każdym wieku z ANF, u których nie można bezpiecznie wykonać biopsji przy minimalnej zachorowalności, wymóg wykonania biopsji w Centrum Klinicznym NIH zostanie zwolniony z kryteriów kwalifikacji. W takim przypadku przegląd dostępnej tkanki archiwalnej przez NIH Pathology będzie niezbędny do potwierdzenia diagnozy ANF, co jest obowiązkowe do zakwalifikowania.

• Mierzalna choroba: Pacjenci muszą mieć co najmniej jedną mierzalną ANF zdefiniowaną jako zmiana o długości co najmniej 3 centymetrów (cm) mierzona w jednym wymiarze. Mierzalność i przydatność do wolumetrycznej analizy MRI docelowego ANF musi zostać potwierdzona przez NCI POB przed włączeniem pacjenta. Docelowy ANF zostanie zdefiniowany jako najbardziej istotny klinicznie ANF, który musi nadawać się do wolumetrycznej analizy MRI.

  - Wcześniejsze terapie:

• Ponieważ nie ma standardowej skutecznej chemioterapii dla pacjentów z NF1 i ANF, pacjenci mogą być leczeni w tym badaniu bez wcześniejszej terapii medycznej skierowanej na ich ANF.
• Badane środki/terapie biologiczne (nie chemioterapia): Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej badane środki lub terapie biologiczne, kwalifikują się do rejestracji. Musi upłynąć co najmniej 30 dni lub 5 okresów półtrwania od otrzymania terapii medycznej ukierunkowanej na jakikolwiek nowotwór związany z NF1. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej leczenie medyczne z powodu manifestacji nowotworu związanej z NF1, musieli przed włączeniem do tego badania wyzdrowieć z ostrych skutków toksycznych wszystkich wcześniejszych terapii do stopnia 1 CTCAEv5, z wyjątkiem resztkowego łysienia lub neuropatii obwodowej stopnia 2.
• Chemioterapeutyki: Pacjenci, którzy otrzymywali chemioterapię, musieli wyzdrowieć (stopień CTCAE
• Pacjenci, którzy otrzymali uzupełniającą radioterapię, musieli ukończyć i całkowicie wyzdrowieć z ostrych skutków radioterapii. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej radioterapię, kwalifikują się do rejestracji. Od ostatniej radioterapii i rozpoczęcia leczenia musi upłynąć co najmniej 6 tygodni. Jedyny docelowy ANF nie mógł wcześniej otrzymywać promieniowania.
• Od jakichkolwiek poważnych operacji musiało upłynąć co najmniej 28 dni, z oznakami dobrego gojenia się ran. Minimalnie inwazyjne biopsje i umieszczanie linii centralnej nie są uważane za poważne operacje.

• Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej leczenie abemacyklibem lub innym swoistym inhibitorem CDK4/6, nie kwalifikują się do włączenia do badania

  • Odpowiednia skala wyników (Lansky/Karnofsky >=70%).
  • Odpowiednia funkcja narządów zgodnie z poniższą definicją:
• Funkcja hematologiczna: pacjenci muszą mieć bezwzględną liczbę neutrofili >= 1500/mililitr, hemoglobinę >= 9 g/dl (niezależną od transfuzji, zdefiniowaną jako nieotrzymująca transfuzji krwi, chyba że jest to związane z urazem lub operacją) oraz liczbę płytek krwi mniejszą lub równą 100 000/ mililitrów (niezależne od transfuzji, definiowane jako nieotrzymujące transfuzji płytek krwi, chyba że jest to związane z urazem lub operacją)
• Czynność wątroby: Pacjenci muszą mieć stężenie bilirubiny w granicach 1,5-krotności górnej granicy normy dla wieku, z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, oraz aktywność AspAT/AlAT w granicach
• Czynność nerek: pacjenci muszą mieć klirens kreatyniny lub radioizotopowy GFR >=60 ml/min/1,73 m^2 lub normalne stężenie kreatyniny w surowicy w zależności od wieku, opisane poniżej.
• Wiek (lata) wynosi >12 lat i
• Wiek (lata) to >15 lat, wtedy maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl) = 1,5

• Czynność serca: prawidłowa frakcja wyrzutowa (ECHO lub MRI serca) >= 53% (lub norma instytucjonalna; jeśli podany jest zakres, zostanie użyta górna wartość zakresu); QTC lub QTcF

  • Gotowość do unikania grejpfruta lub soku grejpfrutowego podczas podawania abemacyklibu
  • Świadoma zgoda: Zdolność podmiotu lub prawnie upoważnionego przedstawiciela (LAR) do zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody. Wszyscy pacjenci lub ich opiekunowie prawni (jeśli pacjent ma < 18 lat) muszą podpisać zatwierdzony przez IRB dokument świadomej zgody, aby wykazać, że rozumieją charakter badania i ryzyko związane z tym badaniem przed przeprowadzeniem jakichkolwiek badań związanych z protokołem. W stosownych przypadkach we wszystkich dyskusjach zostaną uwzględnione tematy pediatryczne.
  • W oparciu o badania na zwierzętach, działanie abemacyklibu może spowodować uszkodzenie płodu. Z tych powodów kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki abemacyklibu. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas udziału w badaniu i 4 miesiące po zakończeniu podawania abemacyklibu
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni od podania pierwszej dawki abemacyklibu.
• Kobieta jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę, jeśli jest po menarche, nie osiągnęła stanu postmenopauzalnego (>= 12 nieprzerwanych miesięcy braku miesiączki bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza) i nie została poddana chirurgicznej sterylizacji (usunięcie jajników i/lub macica).
• Metody antykoncepcji mogą obejmować wkładki wewnątrzmaciczne (IUD) lub metodę barierową, należy dodać środek plemnikobójczy jako podwójną barierę ochronną; dopuszczalna jest również abstynencja.
• Należy zgłaszać przypadki ciąży, które wystąpiły podczas narażenia matki na abemacyklib. Jeśli po rozpoczęciu leczenia abemacyklibem pacjentka lub współmałżonek/partner zostanie stwierdzony, że jest w ciąży, musi ona natychmiast przerwać leczenie. Dane dotyczące płodu i karmienia piersią mają być gromadzone na potrzeby sprawozdawczości regulacyjnej i oceny bezpieczeństwa leków.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

• Kobiety w ciąży lub kobiety, które zamierzają zajść w ciążę podczas badania, są wykluczone z tego badania ze względu na teratogenne działanie abemacyklibu. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki tymi lekami, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona w ramach badania.
• Może nie mieć guza związanego z NF1, takiego jak glejak nerwu wzrokowego lub złośliwy nowotwór osłonek nerwów obwodowych, który wymaga leczenia chemioterapią lub zabiegiem chirurgicznym.
• Poważne istniejące wcześniej schorzenia, które wykluczałyby udział w tym badaniu (na przykład śródmiąższowa choroba płuc, ciężka duszność spoczynkowa wymagająca tlenoterapii, przebyta poważna resekcja chirurgiczna żołądka lub jelita cienkiego, która wykluczałaby odpowiednie wchłanianie lub wcześniejszy Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub istniejący wcześniej stan przewlekły skutkujący wyjściową biegunką stopnia 2. lub wyższego).
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, czynna skaza krwotoczna lub przeszczep nerki lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Osobista historia jednego z następujących stanów: omdlenia o etiologii sercowo-naczyniowej, komorowe zaburzenia rytmu o podłożu patologicznym (w tym między innymi częstoskurcz komorowy i migotanie komór) lub nagłe zatrzymanie krążenia.
• Aktywna infekcja bakteryjna (wymagająca dożylnego podania antybiotyków [IV] w momencie rozpoczynania leczenia w ramach badania), infekcja grzybicza lub wykrywalna infekcja wirusowa (na przykład dodatni wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności lub znane aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C [na przykład obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B] ]. Pacjenci z HIV, którzy mają odpowiednią liczbę CD4 i którzy nie wymagają leczenia przeciwwirusowego, będą kwalifikowani. UWAGA: Badanie przesiewowe nie jest wymagane do rejestracji.
• Pacjenci ze śródmiąższową chorobą płuc
• Wymaga leczenia silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A
• Niemożność połknięcia tabletek, ponieważ tabletek nie można rozkruszyć ani przełamać.
• Niemożność poddania się badaniu MRI i/lub przeciwwskazania do badania MRI zgodnie z protokołem MRI (patrz Podręcznik procedury badania). Protezy lub ortezy ortopedyczne lub dentystyczne, które mogłyby zakłócać analizę wolumetryczną docelowego ANF w MRI.
• Nudności i wymioty oporne na leczenie, które w opinii kierownika badania ograniczyłyby podawanie leku
• Znana ciężka nadwrażliwość na abemacyklib lub którąkolwiek substancję pomocniczą abemacyklibu lub reakcje alergiczne w wywiadzie na związki o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do abemacyklibu
• Kliniczna ocena badacza, że ​​pacjent nie powinien brać udziału w badaniu