细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK)4/6 抑制剂 Abemaciclib 用于 I 型神经纤维瘤病 (NF1) 相关的非典型神经纤维瘤

• 纳入标准：
• 患者必须具有 NF1 的临床诊断，即患者必须至少具有以下列出的 NF1 诊断标准中的两项（NIH 共识会议）或确诊的

来自 CLIA 认证实验室的 NF1 突变：

-- 六个或更多咖啡牛奶斑（青春期前受试者 >= 0.5 厘米或 >= 1.5 厘米

在青春期后科目）

• 腋窝或腹股沟长雀斑
• 神经纤维瘤或丛状神经纤维瘤
• 视神经胶质瘤
• 两个或更多 Lisch 结节
• 独特的骨病变（蝶骨发育不良或长骨皮质发育不良或变薄）

• NF1 的一级亲属

  • 存在 >= 1 个 ANF（经活检证实），手术切除可能导致显着的临床发病率，或患者不愿接受手术切除，或存在不止一个明显的结节性病变 (DNL)，包括至少 1 个经活检证实的 ANF

注：DNL 的定义。 此外，由于已知的活检取样错误和肿瘤异质性，研究资格不需要确认 CDKN2A/B 缺失。

• 年龄 >= 12 岁（无最大年龄限制）且相关年龄相关要求如下：
• 年龄 >= 12 岁且 BSA >= 0.71 M^2 并且能够吞服整片药片
• 患者的意愿 >= 12 岁并且
• >=18 岁的患者愿意接受治疗前和治疗中经皮 ANF 活检（如果认为可行且发病率最低）

注意：对于无法以最低发病率安全活检的所有年龄段的 ANF 患者，将免除在 NIH 临床中心进行活检的资格标准。 在这种情况下，有必要通过 NIH 病理学审查可用的档案组织以确认 ANF 的诊断，这是获得资格所必需的。

• 可测量的疾病：患者必须至少有一个可测量的 ANF，定义为一维测量的至少 3 厘米 (cm) 的病变。 在招募患者之前，必须通过 NCI POB 确认目标 ANF 的体积 MRI 分析的可测量性和适用性。 目标 ANF 将被定义为临床上最相关的 ANF，它必须适合体积 MRI 分析。

  - 先前疗法：

• 由于没有针对 NF1 和 ANF 患者的标准有效化疗，因此可以在该试验中治疗患者，而无需接受针对其 ANF 的先前药物治疗。
• 研究药物/生物疗法（非化疗）：曾接受过研究药物或生物疗法的患者有资格入组。 自接受针对任何 NF1 相关肿瘤的药物治疗以来，必须至少经过 30 天或 5 个半衰期。 接受先前药物治疗的 NF1 相关肿瘤表现的患者必须已经从所有先前治疗的急性毒性作用中恢复到 1 级 CTCAEv5，但在进入本研究之前登记前残留脱发或 2 级周围神经病变除外。
• 化疗药物：接受化疗的患者必须已经康复（CTCAE 等级
• 接受辅助放疗的患者必须已经完成放疗的急性效应并完全康复。 既往接受过放射治疗的患者有资格入组。 自上次放射治疗和治疗开始以来必须至少过去 6 周。 唯一的目标 ANF 以前不能接受过辐射。
• 任何大手术后必须至少过去 28 天，并有伤口愈合良好的证据。 微创活检和中心线放置不被视为大手术。

• 既往接受过 abemaciclib 或其他特定 CDK4/6 抑制剂治疗的患者不符合入组条件

  • 足够的性能规模 (Lansky/Karnofsky >=70%)。
  • 足够的器官功能定义如下：
• 血液学功能：患者必须具有中性粒细胞绝对计数 >= 1500/毫升，血红蛋白 >= 9 g/dL（不依赖输血，定义为不接受输血，除非与外伤或手术相关），血小板小于或等于 100,000/毫升（不依赖输血，定义为不接受血小板输注，除非与外伤或手术有关）
• 肝功能：患者的胆红素必须在年龄正常上限的 1.5 倍以内，吉尔伯特综合征患者除外，AST/ALT 在
• 肾功能：患者必须具有肌酐清除率或放射性同位素 GFR >=60ml/min/1.73 m^2 或基于年龄的正常血清肌酐，如下所述。
• 年龄（岁）>12 并且
• 年龄（岁）>15 则最大血清肌酐 (mg/dL) = 1.5

• 心脏功能：正常射血分数（ECHO 或心脏 MRI）>= 53%（或机构正常值；如果给出范围，则将使用范围的上限值）； QTC 或 QTcF

  • 在 abemaciclib 给药期间愿意避免葡萄柚或葡萄柚汁
  • 知情同意：受试者或合法授权代表 (LAR) 理解并愿意签署书面知情同意文件的能力。 所有患者或其法定监护人（如果患者年龄 < 18 岁）必须签署 IRB 批准的知情同意文件，以证明他们在进行任何与方案相关的研究之前了解研究性质和本研究的风险。 在适当的时候，儿科主题将包括在所有讨论中。
  • 根据动物研究，abemaciclib 的作用可导致胎儿伤害。 由于这些原因，有生育能力的女性和男性必须同意在治疗期间和最后一剂 abemaciclib 后至少 3 个月内使用高效避孕方法。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。 接受本方案治疗或登记的男性还必须同意在研究前、研究参与期间以及完成 abemaciclib 给药后 4 个月采取充分的避孕措施
• 有生育能力的女性受试者 (WOCBP) 必须在 abemaciclib 首次给药后 7 天内有阴性血清妊娠试验。
• 如果一名妇女处于月经初潮，未达到绝经后状态（>= 连续闭经 12 个月，除绝经外没有确定原因），并且未接受手术绝育（切除卵巢和/或子宫）。
• 避孕方法可能包括宫内节育器（IUD），或屏障法，应加入杀精剂作为双重屏障保护；禁欲也是可以接受的。
• 应报告母体暴露至 abemaciclib 期间发生妊娠病例。 如果患者或配偶/伴侣在开始使用 abemaciclib 后确定怀孕，她必须立即停止治疗。 将收集有关胎儿结局和母乳喂养的数据，用于监管报告和药物安全评估。

排除标准：

• 由于 abemaciclib 的致畸作用，孕妇或打算在研究期间怀孕的女性被排除在本研究之外。 由于母体使用这些药物治疗继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母体在研究中接受治疗，则应停止母乳喂养。
• 可能没有 NF1 相关肿瘤，如视神经胶质瘤或恶性周围神经鞘瘤，需要化疗或手术治疗。
• 可能妨碍参与本研究的严重既往疾病（例如，间质性肺病、需要氧疗的严重静息呼吸困难、涉及胃或小肠的大手术切除史会妨碍充分吸收，或既往患有克罗恩病s 疾病或溃疡性结肠炎或导致基线 2 级或更高级别腹泻的先前存在的慢性病症）。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于症状性充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常、活动性出血素质或肾移植，或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社会情况。
• 以下任何情况的个人病史：心血管病因的晕厥、病理原因的室性心律失常（包括但不限于室性心动过速和心室颤动）或心脏骤停。
• 活动性细菌感染（在开始研究治疗时需要静脉内 [IV] 抗生素）、真菌感染或可检测的病毒感染（例如已知的人类免疫缺陷病毒阳性或已知活动性乙型或丙型肝炎 [例如，乙型肝炎表面抗原阳性]. 具有足够 CD4 计数且不需要抗病毒治疗的 HIV 患者将符合条件。 注意：注册不需要筛选。
• 间质性肺病患者
• 需要用强 CYP3A 抑制剂或诱导剂治疗
• 无法吞咽药片，因为药片不能被压碎或破碎。
• 无法按照 MRI 协议进行 MRI 和/或 MRI 检查的禁忌症（参见研究程序手册）。 会干扰 MRI 上目标 ANF 体积分析的假体或矫形或牙套。
• 首席研究员认为会限制药物给药的难治性恶心和呕吐
• 已知对 abemaciclib 或 abemaciclib 的任何赋形剂严重超敏反应或归因于与 abemaciclib 具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
• 研究者临床判断患者不应参加研究