Cyklinberoende kinas (CDK)4/6-hämmare Abemaciclib för neurofibromatos typ I (NF1) relaterade atypiska neurofibromer

• INKLUSIONSKRITERIER:
• Patienter måste ha en klinisk diagnos av NF1, dvs. patienter måste ha minst två av de diagnostiska kriterierna för NF1 som anges nedan (NIH Consensus-konferens) eller en bekräftad

NF1-mutation från ett CLIA-certifierat laboratorium:

-- Sex eller fler cafe-au-lait macules (>= 0,5 cm i prepubertala försökspersoner eller >= 1,5 cm

i ämnen efter puberteten)

• Fräknar i armhålan eller ljumsken
• Ett neurofibrom eller plexiform neurofibrom
• Optiskt gliom
• Två eller flera Lisch-knölar
• En distinkt benlesion (dysplasi i sphenoidbenet eller dysplasi eller förtunning av långbensbarken)

• En första gradens släkting med NF1

  • Närvaro av >= 1 ANF (biopsi bekräftad) för vilken kirurgiskt avlägsnande kan orsaka betydande klinisk sjuklighet ELLER för vilken patienten inte är villig att genomgå kirurgisk resektion ELLER närvaron av mer än en distinkt nodulär lesion (DNL) inklusive minst 1 biopsibeprövad ANF

ANMÄRKNINGAR: Definition av DNL. Dessutom kommer det inte att finnas något krav på bekräftad CDKN2A/B-deletion för studieberättigande på grund av känt biopsiprovtagningsfel och tumörheterogenitet.

• Ålder >= 12 år (ingen maxålder) med tillhörande åldersrelaterade krav enligt följande:
• Ålder >= 12 år gammal med BSA >= 0,71 M^2 och kan svälja hela tabletter
• Patienternas vilja >= 12 år och
• Vilja hos patienter >=18 år att genomgå perkutan biopsi av ANF förbehandling och under behandling om det anses möjligt med minimal sjuklighet

OBS: För patienter i alla åldrar med ANF som inte kan biopsieras på ett säkert sätt med minimal sjuklighet, kommer biopsikrav som ska utföras vid NIH Clinical Center att undantas från behörighetskriterierna. I det här fallet kommer granskning av tillgänglig arkivvävnad av NIH Pathology att vara nödvändig för att bekräfta diagnosen ANF, vilket är obligatoriskt för kvalificering.

• Mätbar sjukdom: Patienter måste ha minst en mätbar ANF definierad som en lesion på minst 3 centimeter (cm) mätt i en dimension. Mätbarhet och lämplighet för volymetrisk MRI-analys av mål-ANF måste bekräftas med NCI POB innan en patient registreras. Mål-ANF kommer att definieras som den kliniskt mest relevanta ANF, som måste vara mottaglig för volymetrisk MRI-analys.

  - Tidigare behandlingar:

• Eftersom det inte finns någon standard effektiv kemoterapi för patienter med NF1 och ANF, kan patienter behandlas i denna studie utan att ha fått tidigare medicinsk behandling riktad mot deras ANF.
• Undersökningsmedel/biologiska terapier (ej kemoterapi): Patienter som har fått tidigare prövningsmedel eller biologiska terapier är berättigade till inskrivning. Minst 30 dagar eller 5 halveringstider måste ha förflutit sedan man mottagit medicinsk behandling riktad mot någon NF1-relaterad tumör. Patienter som tidigare fått medicinsk behandling för en NF1-relaterad tumörmanifestation måste ha återhämtat sig från de akuta toxiska effekterna av all tidigare terapi till grad 1 CTCAEv5 förutom kvarvarande alopeci eller grad 2 perifer neuropati innan de påbörjade denna studie.
• Kemoterapimedel: Patienter som fått kemoterapi måste ha återhämtat sig (CTCAE-grad
• Patienter som fått adjuvant strålbehandling måste ha fullbordat och helt återhämtat sig från de akuta effekterna av strålbehandling. Patienter som har fått tidigare strålbehandling är berättigade till inskrivning. Minst 6 veckor ska ha förflutit sedan senaste strålbehandlingen och behandlingsstart. Den enda mål-ANF kan inte ha mottagit strålning tidigare.
• Minst 28 dagar måste ha förflutit sedan alla större operationer, med bevis på god sårläkning. Minimalt invasiva biopsier och centrallinjeplaceringar anses inte vara större operationer.

• Patienter som tidigare har fått behandling med abemaciclib eller annan specifik CDK4/6-hämmare är inte berättigade till inskrivning

  • Adekvat prestationsskala (Lansky/Karnofsky >=70%).
  • Adekvat organfunktion enligt definitionen nedan:
• Hematologisk funktion: Patienter måste ha ett absolut antal neutrofiler >= 1500/milliliter, hemoglobin >= 9 g/dL (transfusionsoberoende, definierat som att de inte får blodtransfusion såvida de inte är relaterade till trauma eller operationer), och trombocyter mindre än eller lika med 100 000/ mililiter (transfusionsoberoende, definierat som att inte ta emot blodplättstransfusioner såvida det inte är relaterat till trauma eller operationer)
• Leverfunktion: Patienter måste ha bilirubin inom 1,5 x den övre normalgränsen för ålder, med undantag för de med Gilberts syndrom, och ASAT/ALAT inom
• Njurfunktion: Patienter måste ha kreatininclearance eller radioisotop GFR >=60ml/min/1,73 m^2 eller ett normalt serumkreatinin baserat på ålder, beskrivet nedan.
• Ålder (år) är >12 och
• Ålder (år) är >15 då maximalt serumkreatinin (mg/dL) = 1,5

• Hjärtfunktion: Normal ejektionsfraktion (EKHO eller hjärt-MR) >= 53 % (eller institutionell normal; om ett intervall ges kommer det övre värdet av intervallet att användas); QTC eller QTcF

  • Villighet att undvika grapefrukt eller grapefruktjuice under administrering av abemaciclib
  • Informerat samtycke: Subjektets eller juridiskt auktoriserade representants (LAR) förmåga att förstå och viljan att underteckna ett skriftligt informerat samtycke. Alla patienter eller deras vårdnadshavare (om patienten är < 18 år) måste underteckna ett IRB-godkänt dokument med informerat samtycke för att visa sin förståelse för den undersökningsbara karaktären och riskerna med denna studie innan några protokollrelaterade studier utförs. När så är lämpligt kommer pediatriska ämnen att inkluderas i alla diskussioner.
  • Baserat på djurstudier kan effekterna av abemaciclib orsaka fosterskador. Av dessa skäl måste kvinnor i fertil ålder och män komma överens om att använda en mycket effektiv preventivmetod under behandlingen och i minst 3 månader efter den sista dosen av abemaciclib. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 4 månader efter avslutad administrering av abemaciclib
• Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar efter den första dosen av abemaciclib.
• En kvinna anses vara i fertil ålder om hon är postmenarcheal, inte har nått ett postmenopausalt tillstånd (>= 12 sammanhängande månader av amenorré utan någon annan identifierad orsak än klimakteriet) och inte har genomgått kirurgisk sterilisering (borttagning av äggstockar och/eller livmoder).
• Preventivmedelsmetoder kan innefatta intrauterina enheter (IUD), eller barriärmetod, ett spermiedödande medel bör tillsättas som ett dubbelbarriärskydd; abstinens är också acceptabelt.
• Fall av graviditet som inträffar under moderns exponeringar för abemaciclib ska rapporteras. Om en patient eller make/maka/partner är fast besluten att vara gravid efter påbörjad abemaciclib måste hon omedelbart avbryta behandlingen. Data om fosterutfall och amning ska samlas in för myndighetsrapportering och läkemedelssäkerhetsutvärdering.

EXKLUSIONS KRITERIER:

• Gravida kvinnor, eller kvinnor som avser att bli gravida under studien, utesluts från denna studie på grund av de teratogena effekterna av abemaciclib. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av modern med dessa medel, bör amning avbrytas om modern behandlas i studien.
• Får inte ha en NF1-relaterad tumör som t.ex. optisk väggliom eller malign perifer nervslidstumör, som kräver behandling med kemoterapi eller kirurgi.
• Allvarliga redan existerande medicinska tillstånd som skulle utesluta deltagande i denna studie (till exempel interstitiell lungsjukdom, svår dyspné i vila som kräver syrgasbehandling, historia av större kirurgisk resektion som involverar magen eller tunntarmen som skulle förhindra adekvat absorption, eller redan existerande Crohn s sjukdom eller ulcerös kolit eller ett redan existerande kroniskt tillstånd som resulterar i baslinjegrad 2 eller högre diarré).
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, aktiva blödningsdiateser eller njurtransplantation, eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Personlig historia av något av följande tillstånd: synkope av kardiovaskulär etiologi, ventrikulär arytmi av patologiskt ursprung (inklusive, men inte begränsat till, ventrikulär takykardi och ventrikelflimmer) eller plötsligt hjärtstillestånd.
• Aktiv bakteriell infektion (kräver intravenös [IV] antibiotika vid tidpunkten för studiebehandlingens start), svampinfektion eller detekterbar virusinfektion (såsom känd human immunbristvirus positivitet eller med känd aktiv hepatit B eller C [till exempel hepatit B ytantigenpositiv ]. Patienter med HIV som har adekvata CD4-tal och som inte har något krav på antiviral terapi kommer att vara berättigade. OBS: Screening krävs inte för registrering.
• Patienter med interstitiell lungsjukdom
• Kräver behandling med starka CYP3A-hämmare eller inducerare
• Oförmåga att svälja tabletter, eftersom tabletter inte kan krossas eller brytas.
• Oförmåga att genomgå MRT och/eller kontraindikation för MRT-undersökningar enligt MRT-protokollet (se Study Procedure Manual). Protes eller ortopediska eller dentala tandställning som skulle störa volymetrisk analys av mål-ANF på MRT.
• Refraktärt illamående och kräkningar som skulle begränsa läkemedelsadministrationen enligt huvudutredaren
• Känd allvarlig överkänslighet mot abemaciclib eller något hjälpämne av abemaciclib eller historia av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som abemaciclib
• Klinisk bedömning av utredaren att patienten inte ska delta i studien