Inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina (CDK)4/6 Abemaciclib para neurofibromatosis tipo I (NF1) relacionados con neurofibromas atípicos

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
• Los pacientes deben tener un diagnóstico clínico de NF1, es decir, los pacientes deben tener al menos dos de los criterios de diagnóstico para NF1 enumerados a continuación (conferencia de consenso NIH) o un diagnóstico confirmado.

Mutación NF1 de un laboratorio certificado por CLIA:

-- Seis o más máculas café con leche (>= 0,5 cm en sujetos prepuberales o >= 1,5 cm

en sujetos pospuberales)

• Pecas en la axila o la ingle
• Un neurofibroma o neurofibroma plexiforme
• Glioma óptico
• Dos o más nódulos de Lisch
• Una lesión ósea distintiva (displasia del hueso esfenoides o displasia o adelgazamiento de la corteza de los huesos largos)

• Un familiar de primer grado con NF1

  • Presencia de >= 1 ANF (biopsia confirmada) para quienes la extirpación quirúrgica podría causar una morbilidad clínica significativa O para los cuales el paciente no está dispuesto a someterse a una resección quirúrgica O la presencia de más de una lesión nodular distinta (DNL) que incluye al menos 1 ANF comprobado por biopsia

NOTAS: Definición de DNL. Además, no habrá un requisito para la eliminación confirmada de CDKN2A/B para la elegibilidad del estudio debido al error de muestreo de biopsia conocido y la heterogeneidad del tumor.

• Edad >= 12 años (sin edad máxima) con los requisitos relacionados con la edad asociados de la siguiente manera:
• Edad >= 12 años con BSA >= 0,71 M^2 y capaz de tragar comprimidos enteros
• Voluntad de los pacientes >= 12 años y
• Disposición de los pacientes ≥ 18 años para someterse a una biopsia percutánea de ANF antes del tratamiento y durante el tratamiento si se considera factible con una morbilidad mínima

NOTA: Para los pacientes de todas las edades con ANF a los que no se les puede realizar una biopsia de manera segura con una morbilidad mínima, el requisito de biopsia que se realizará en el NIH Clinical Center no formará parte de los criterios de elegibilidad. En este caso, será necesaria la revisión del tejido de archivo disponible por NIH Pathology para confirmar el diagnóstico de ANF, que es obligatorio para la elegibilidad.

• Enfermedad medible: los pacientes deben tener al menos una ANF medible definida como una lesión de al menos 3 centímetros (cm) medidos en una dimensión. La mensurabilidad y la idoneidad para el análisis de resonancia magnética volumétrica del ANF objetivo deben confirmarse con el POB del NCI antes de inscribir a un paciente. El ANF objetivo se definirá como el ANF clínicamente más relevante, que debe ser susceptible de análisis de resonancia magnética volumétrica.

  - Terapias Previas:

• Dado que no existe una quimioterapia eficaz estándar para pacientes con NF1 y ANF, los pacientes pueden recibir tratamiento en este ensayo sin haber recibido tratamiento médico previo dirigido a su ANF.
• Agentes en investigación/terapias biológicas (no quimioterapia): Los pacientes que han recibido agentes en investigación o terapias biológicas anteriores son elegibles para la inscripción. Deben haber transcurrido al menos 30 días o 5 vidas medias desde que recibió la terapia médica dirigida a cualquier tumor relacionado con NF1. Los pacientes que recibieron tratamiento médico previo para una manifestación tumoral relacionada con la NF1 deben haberse recuperado de los efectos tóxicos agudos de todos los tratamientos anteriores hasta el grado 1 CTCAEv5, excepto la alopecia residual o la neuropatía periférica de grado 2 antes de la inscripción antes de ingresar a este estudio.
• Agentes de quimioterapia: Los pacientes que recibieron quimioterapia deben haberse recuperado (grado CTCAE
• Los pacientes que recibieron radioterapia adyuvante deben haberse recuperado completamente de los efectos agudos de la radioterapia. Los pacientes que han recibido radioterapia previa son elegibles para la inscripción. Deben haber transcurrido al menos 6 semanas desde la última radioterapia y el inicio del tratamiento. El único objetivo ANF no puede haber recibido radiación previamente.
• Deben haber transcurrido al menos 28 días desde cualquier cirugía mayor, con evidencia de buena cicatrización de heridas. Las biopsias mínimamente invasivas y las colocaciones de vías centrales no se consideran cirugías mayores.

• Los pacientes que hayan recibido tratamiento previo con abemaciclib u otro inhibidor específico de CDK4/6 no son elegibles para la inscripción

  • Escala de desempeño adecuada (Lansky/Karnofsky >=70%).
  • Función adecuada del órgano como se define a continuación:
• Función hematológica: los pacientes deben tener un recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mililitros, hemoglobina >= 9 g/dL (independiente de transfusión, definida como no recibir transfusión de sangre a menos que esté relacionada con traumatismos o cirugías), y plaquetas menores o iguales a 100,000/ mililitros (independiente de transfusiones, definido como no recibir transfusiones de plaquetas a menos que esté relacionado con traumatismos o cirugías)
• Función hepática: los pacientes deben tener bilirrubina dentro de 1,5 veces el límite superior normal para la edad, con la excepción de aquellos con síndrome de Gilbert, y AST/ALT dentro de
• Función renal: los pacientes deben tener un aclaramiento de creatinina o un radioisótopo GFR >=60 ml/min/1,73 m ^ 2 o una creatinina sérica normal según la edad, que se describe a continuación.
• La edad (años) es >12 y
• La edad (años) es >15 y luego la creatinina sérica máxima (mg/dl) = 1,5

• Función cardíaca: fracción de eyección normal (ECO o resonancia magnética cardíaca) >= 53 % (o normal institucional; si se proporciona un rango, se utilizará el valor superior del rango); QTC o QTcF

  • Voluntad de evitar la toronja o el jugo de toronja durante la administración de abemaciclib
  • Consentimiento informado: capacidad del sujeto o representante legalmente autorizado (LAR) para comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito. Todos los pacientes o sus tutores legales (si el paciente tiene menos de 18 años) deben firmar un documento de consentimiento informado aprobado por el IRB para demostrar que comprenden la naturaleza de la investigación y los riesgos de este estudio antes de realizar cualquier estudio relacionado con el protocolo. Cuando sea apropiado, se incluirán temas pediátricos en todas las discusiones.
  • Según estudios en animales, los efectos de abemaciclib pueden causar daño fetal. Por estos motivos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante el tratamiento y durante al menos 3 meses después de la última dosis de abemaciclib. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración de abemaciclib.
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis de abemaciclib.
• Se considera que una mujer está en edad fértil si es posmenárquica, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (>= 12 meses continuos de amenorrea sin otra causa identificada que la menopausia) y no se ha sometido a esterilización quirúrgica (extirpación de ovarios y/o útero).
• Los métodos anticonceptivos pueden incluir dispositivos intrauterinos (DIU) o métodos de barrera, se debe agregar un agente espermicida como protección de doble barrera; la abstinencia también es aceptable.
• Se deben informar los casos de embarazo que ocurran durante la exposición materna a abemaciclib. Si se determina que una paciente o cónyuge/pareja está embarazada después del inicio de abemaciclib, debe interrumpir el tratamiento inmediatamente. Los datos sobre los resultados fetales y la lactancia deben recopilarse para la presentación de informes reglamentarios y la evaluación de la seguridad de los medicamentos.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

• Las mujeres embarazadas o las mujeres que tienen la intención de quedar embarazadas durante el estudio están excluidas de este estudio debido a los efectos teratogénicos de abemaciclib. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con estos agentes, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento en el estudio.
• Es posible que no tenga un tumor relacionado con la NF1, como un glioma de la vía óptica o un tumor maligno de la vaina del nervio periférico, que requiera tratamiento con quimioterapia o cirugía.
• Condiciones médicas preexistentes graves que impedirían la participación en este estudio (por ejemplo, enfermedad pulmonar intersticial, disnea intensa en reposo que requiera oxigenoterapia, antecedentes de resección quirúrgica mayor que involucre el estómago o el intestino delgado que impediría la absorción adecuada, o enfermedad de Crohn preexistente). s o colitis ulcerosa o una condición crónica preexistente que resulte en una diarrea de grado 2 o superior).
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, diátesis hemorrágica activa o trasplante renal, o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Historia personal de cualquiera de las siguientes condiciones: síncope de etiología cardiovascular, arritmia ventricular de origen patológico (incluyendo, pero no limitado a, taquicardia ventricular y fibrilación ventricular), o paro cardíaco súbito.
• Infección bacteriana activa (que requiere antibióticos intravenosos [IV] al momento de iniciar el tratamiento del estudio), infección fúngica o infección viral detectable (como positividad conocida del virus de la inmunodeficiencia humana o con hepatitis B o C activa conocida [por ejemplo, antígeno de superficie de hepatitis B positivo ]. Serán elegibles los pacientes con VIH que tengan recuentos adecuados de CD4 y que no necesiten terapia antiviral. NOTA: No se requiere evaluación para la inscripción.
• Pacientes con enfermedad pulmonar intersticial
• Requiere tratamiento con inhibidores o inductores potentes de CYP3A
• Incapacidad para tragar comprimidos, ya que los comprimidos no se pueden triturar ni romper.
• Incapacidad para someterse a una resonancia magnética y/o contraindicación para los exámenes de resonancia magnética siguiendo el protocolo de resonancia magnética (consulte el Manual de procedimientos del estudio). Prótesis o aparatos ortopédicos o dentales que interferirían con el análisis volumétrico del ANF objetivo en la resonancia magnética.
• Náuseas y vómitos refractarios que limitarían la administración del fármaco a juicio del Investigador Principal
• Hipersensibilidad grave conocida a abemaciclib o cualquier excipiente de abemaciclib o antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a abemaciclib
• Juicio clínico por parte del investigador de que el paciente no debe participar en el estudio