Abemaciclib, inhibiteur de la kinase dépendante de la cycline (CDK) 4/6 pour les neurofibromes atypiques liés à la neurofibromatose de type I (NF1)

• CRITÈRE D'INTÉGRATION:
• Les patients doivent avoir un diagnostic clinique de NF1, c'est-à-dire qu'ils doivent avoir au moins deux des critères diagnostiques de NF1 énumérés ci-dessous (conférence de consensus des NIH) ou un

Mutation NF1 d'un laboratoire certifié CLIA :

-- Six macules café au lait ou plus (>= 0,5 cm chez les sujets prépubères ou >= 1,5 cm

chez les sujets post-pubertaires)

• Taches de rousseur dans l'aisselle ou l'aine
• Un neurofibrome ou neurofibrome plexiforme
• Gliome optique
• Deux ou plusieurs nodules de Lisch
• Une lésion osseuse caractéristique (dysplasie du sphénoïde ou dysplasie ou amincissement du cortex des os longs)

• Un parent au premier degré atteint de NF1

  • Présence de >= 1 ANF (confirmé par biopsie) pour lequel l'ablation chirurgicale pourrait entraîner une morbidité clinique significative OU pour lequel le patient ne veut pas subir une résection chirurgicale OU la présence de plus d'une lésion nodulaire distincte (DNL) dont au moins 1 ANF prouvée par biopsie

REMARQUES : Définition de DNL. De plus, il n'y aura pas d'exigence de suppression confirmée de CDKN2A/B pour l'éligibilité à l'étude en raison d'une erreur d'échantillonnage de biopsie connue et de l'hétérogénéité de la tumeur.

• Âge >= 12 ans (pas d'âge maximum) avec les exigences liées à l'âge associées comme suit :
• Âge >= 12 ans avec BSA >= 0,71 M^2 et capable d'avaler des comprimés entiers
• Volonté des patients >= 12 ans et
• Volonté des patients> = 18 ans de subir une biopsie percutanée avant et pendant le traitement de l'ANF si cela est jugé faisable avec une morbidité minimale

REMARQUE : Pour les patients de tous âges atteints d'ANF qui ne peuvent pas être biopsiés en toute sécurité avec une morbidité minimale, l'exigence de biopsie à effectuer au NIH Clinical Center sera supprimée des critères d'éligibilité. Dans ce cas, l'examen des tissus d'archives disponibles par NIH Pathology sera nécessaire pour confirmer le diagnostic d'ANF, qui est obligatoire pour l'éligibilité.

• Maladie mesurable : Les patients doivent avoir au moins une FNA mesurable définie comme une lésion d'au moins 3 centimètres (cm) mesurée dans une dimension. La mesurabilité et l'adéquation à l'analyse IRM volumétrique de l'ANF cible doivent être confirmées auprès du POB du NCI avant l'inscription d'un patient. L'ANF cible sera définie comme l'ANF cliniquement la plus pertinente, qui doit se prêter à une analyse IRM volumétrique.

  - Traitements antérieurs :

• Puisqu'il n'existe pas de chimiothérapie efficace standard pour les patients atteints de NF1 et d'ANF, les patients peuvent être traités dans le cadre de cet essai sans avoir reçu au préalable un traitement médical dirigé contre leur ANF.
• Agents expérimentaux/thérapies biologiques (pas de chimiothérapie) : les patients qui ont déjà reçu des agents expérimentaux ou des thérapies biologiques sont éligibles pour l'inscription. Au moins 30 jours ou 5 demi-vies doivent s'être écoulées depuis la réception d'un traitement médical dirigé contre toute tumeur liée à la NF1. Les patients qui ont reçu un traitement médical antérieur pour une manifestation tumorale liée à la NF1 doivent avoir récupéré des effets toxiques aigus de tous les traitements antérieurs jusqu'au CTCAEv5 de grade 1, à l'exception de l'alopécie résiduelle ou de la neuropathie périphérique de grade 2 avant l'inscription avant d'entrer dans cette étude.
• Agents chimiothérapeutiques : les patients qui ont reçu une chimiothérapie doivent avoir récupéré (grade CTCAE
• Les patients qui ont reçu une radiothérapie adjuvante doivent avoir terminé et complètement récupéré des effets aigus de la radiothérapie. Les patients qui ont déjà reçu une radiothérapie sont admissibles à l'inscription. Au moins 6 semaines doivent s'être écoulées depuis la dernière radiothérapie et le début du traitement. Le seul ANF cible ne peut pas avoir reçu de rayonnement auparavant.
• Au moins 28 jours doivent s'être écoulés depuis toute intervention chirurgicale majeure, avec preuve d'une bonne cicatrisation de la plaie. Les biopsies mini-invasives et les poses de voie centrale ne sont pas considérées comme des chirurgies majeures.

• Les patients ayant déjà reçu un traitement par abémaciclib ou un autre inhibiteur spécifique de CDK4/6 ne sont pas éligibles pour l'inscription

  • Échelle de performance adéquate (Lansky/Karnofsky >=70%).
  • Fonction organique adéquate telle que définie ci-dessous :
• Fonction hématologique : les patients doivent avoir un nombre absolu de neutrophiles > 1 500/mililitres, une hémoglobine >= 9 g/dL (transfusion indépendante, définie comme ne recevant pas de transfusion sanguine sauf en cas de traumatisme ou de chirurgie) et des plaquettes inférieures ou égales à 100 000/ millilitres (indépendant de la transfusion, défini comme ne recevant pas de transfusions de plaquettes, sauf en cas de traumatisme ou de chirurgie)
• Fonction hépatique : les patients doivent avoir un taux de bilirubine inférieur à 1,5 x la limite supérieure de la normale pour l'âge, à l'exception de ceux atteints du syndrome de Gilbert, et un taux d'AST/ALT inférieur à
• Fonction rénale : les patients doivent avoir une clairance de la créatinine ou un DFG radio-isotopique > = 60 ml/min/1,73 m^2 ou une créatinine sérique normale basée sur l'âge, décrite ci-dessous.
• L'âge (années) est> 12 et
• L'âge (ans) est> 15 alors la créatinine sérique maximale (mg / dL) = 1,5

• Fonction cardiaque : Fraction d'éjection normale (ECHO ou IRM cardiaque) > 53 % (ou la normale de l'établissement ; si une plage est donnée, la valeur supérieure de la plage sera utilisée ); QTC ou QTcF

  • Volonté d'éviter le pamplemousse ou le jus de pamplemousse lors de l'administration d'abemaciclib
  • Consentement éclairé : capacité du sujet ou du représentant légalement autorisé (LAR) à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé. Tous les patients ou leurs tuteurs légaux (si le patient a moins de 18 ans) doivent signer un document de consentement éclairé approuvé par l'IRB pour démontrer leur compréhension de la nature expérimentale et des risques de cette étude avant que toute étude liée au protocole ne soit réalisée. Le cas échéant, des sujets pédiatriques seront inclus dans toutes les discussions.
  • D'après des études sur des animaux, les effets de l'abémaciclib peuvent nuire au fœtus. Pour ces raisons, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une méthode contraceptive hautement efficace pendant le traitement et pendant au moins 3 mois après la dernière dose d'abémaciclib. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 4 mois après la fin de l'administration de l'abémaciclib
• Les femmes sujets en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours suivant la première dose d'abémaciclib.
• Une femme est considérée comme étant en âge de procréer si elle est ménarchée, n'a pas atteint un état postménopausique (>= 12 mois continus d'aménorrhée sans cause identifiée autre que la ménopause), et n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (ablation des ovaires et/ou utérus).
• Les méthodes contraceptives peuvent inclure des dispositifs intra-utérins (DIU) ou une méthode barrière, un agent spermicide doit être ajouté comme protection à double barrière ; l'abstinence est également acceptable.
• Les cas de grossesse survenant lors d'expositions maternelles à l'abémaciclib doivent être signalés. S'il est déterminé qu'une patiente ou son épouse/partenaire est enceinte après l'initiation de l'abémaciclib, elle doit interrompre immédiatement le traitement. Les données sur les résultats fœtaux et l'allaitement doivent être recueillies pour les rapports réglementaires et l'évaluation de l'innocuité des médicaments.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

• Les femmes enceintes, ou ayant l'intention de devenir enceintes au cours de l'étude, sont exclues de cette étude en raison des effets tératogènes de l'abémaciclib. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités secondaires au traitement de la mère avec ces agents, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée dans le cadre de l'étude.
• Peut ne pas avoir de tumeur liée à la NF1, telle qu'un gliome des voies optiques ou une tumeur maligne de la gaine nerveuse périphérique, qui nécessite un traitement par chimiothérapie ou chirurgie.
• Conditions médicales préexistantes graves qui empêcheraient la participation à cette étude (par exemple, maladie pulmonaire interstitielle, dyspnée sévère au repos nécessitant une oxygénothérapie, antécédents de résection chirurgicale majeure impliquant l'estomac ou l'intestin grêle qui empêcherait une absorption adéquate, ou maladie de Crohn préexistante s ou colite ulcéreuse ou une affection chronique préexistante entraînant une diarrhée de base de grade 2 ou plus).
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque, diathèse hémorragique active ou transplantation rénale, ou maladie psychiatrique / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude.
• Antécédents personnels de l'une des conditions suivantes : syncope d'étiologie cardiovasculaire, arythmie ventriculaire d'origine pathologique (y compris, mais sans s'y limiter, tachycardie ventriculaire et fibrillation ventriculaire) ou arrêt cardiaque soudain.
• Infection bactérienne active (nécessitant des antibiotiques intraveineux [IV] au moment du début du traitement de l'étude), infection fongique ou infection virale détectable (telle qu'une positivité connue du virus de l'immunodéficience humaine ou avec une hépatite B ou C active connue [par exemple, antigène de surface de l'hépatite B positif ]. Les patients séropositifs qui ont un taux de CD4 adéquat et qui n'ont pas besoin d'un traitement antiviral seront éligibles. REMARQUE : Le dépistage n'est pas requis pour l'inscription.
• Patients atteints de maladie pulmonaire interstitielle
• Nécessite un traitement avec de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A
• Incapacité à avaler des comprimés, car les comprimés ne peuvent pas être écrasés ou cassés.
• Incapacité à subir une IRM et/ou contre-indication aux examens IRM suivant le protocole IRM (voir manuel de procédure de l'étude). Prothèse ou appareil orthopédique ou dentaire qui interférerait avec l'analyse volumétrique de l'ANF cible sur l'IRM.
• Nausées et vomissements réfractaires qui limiteraient l'administration du médicament de l'avis du chercheur principal
• Hypersensibilité sévère connue à l'abémaciclib ou à tout excipient de l'abémaciclib ou antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'abémaciclib
• Jugement clinique de l'investigateur selon lequel le patient ne devrait pas participer à l'étude