Cyclin-afhængig kinase (CDK)4/6-hæmmer Abemaciclib for neurofibromatose type I (NF1) relaterede atypiske neurofibromer

• INKLUSIONSKRITERIER:
• Patienter skal have en klinisk diagnose af NF1, dvs. patienter skal have mindst to af de diagnostiske kriterier for NF1, der er anført nedenfor (NIH Consensus-konference) eller en bekræftet

NF1-mutation fra et CLIA-certificeret laboratorium:

-- Seks eller flere cafe-au-lait macules (>= 0,5 cm i præpubertale emner eller >= 1,5 cm

i emner efter puberteten)

• Fregner i aksillen eller lysken
• Et neurofibrom eller plexiform neurofibrom
• Optisk gliom
• To eller flere Lisch-knuder
• En karakteristisk knoglelæsion (dysplasi af sphenoid knogle eller dysplasi eller udtynding af lang knogle cortex)

• En førstegradsslægtning med NF1

  • Tilstedeværelse af >= 1 ANF (biopsi bekræftet), for hvem kirurgisk fjernelse kan forårsage signifikant klinisk morbiditet ELLER for hvilken patienten ikke er villig til at gennemgå kirurgisk resektion ELLER tilstedeværelsen af ​​mere end én distinkt nodulær læsion (DNL) inklusive mindst 1 biopsi-bevist ANF

BEMÆRKNINGER: Definition af DNL. Derudover vil der ikke være et krav om bekræftet CDKN2A/B-deletion for undersøgelsesberettigelse på grund af kendt biopsiprøvetagningsfejl og tumorheterogenitet.

• Alder >= 12 år (ingen maksimal alder) med tilhørende aldersrelaterede krav som følger:
• Alder >= 12 år gammel med BSA >= 0,71 M^2 og i stand til at sluge hele tabletter
• Patienternes vilje >= 12 år og
• Patienter >=18 år er villige til at gennemgå perkutan biopsi af ANF før- og under behandling, hvis det anses for muligt med minimal morbiditet

BEMÆRK: For patienter i alle aldre med ANF, der ikke kan biopsieres sikkert med minimal morbiditet, vil biopsikrav, der skal udføres på NIH Clinical Center, blive frataget fra berettigelseskriterierne. I dette tilfælde vil gennemgang af tilgængeligt arkivvæv af NIH Pathology være nødvendigt for at bekræfte diagnosen ANF, som er obligatorisk for berettigelse.

• Målbar sygdom: Patienter skal have mindst én målbar ANF defineret som en læsion på mindst 3 centimeter (cm) målt i én dimension. Målbarhed og egnethed til volumetrisk MRI-analyse af mål-ANF skal bekræftes med NCI POB før indskrivning af en patient. Mål-ANF vil blive defineret som den klinisk mest relevante ANF, som skal være modtagelig for volumetrisk MR-analyse.

  - Tidligere terapier:

• Da der ikke er nogen standard effektiv kemoterapi til patienter med NF1 og ANF, kan patienter blive behandlet i dette forsøg uden forudgående medicinsk behandling rettet mod deres ANF.
• Undersøgelsesmidler/biologiske terapier (ikke kemoterapi): Patienter, der har modtaget tidligere forsøgsmidler eller biologiske terapier, er berettiget til optagelse. Der skal være gået mindst 30 dage eller 5 halveringstider siden modtagelse af medicinsk behandling rettet mod enhver NF1-relateret tumor. Patienter, der har modtaget tidligere medicinsk behandling for en NF1-relateret tumormanifestation, skal være kommet sig over de akutte toksiske virkninger af al tidligere behandling til grad 1 CTCAEv5 undtagen for resterende alopeci eller grad 2 perifer neuropati før optagelsen, før de gik ind i denne undersøgelse.
• Kemoterapimidler: Patienter, der fik kemoterapi, skal være blevet raske (CTCAE-grad
• Patienter, der modtog adjuverende strålebehandling, skal være afsluttet og fuldt ud restitueret fra de akutte virkninger af strålebehandling. Patienter, der tidligere har modtaget strålebehandling, er berettiget til optagelse. Der skal være gået mindst 6 uger siden sidste strålebehandling og behandlingsstart. Den eneste mål-ANF kan ikke have modtaget stråling tidligere.
• Der skal være gået mindst 28 dage siden enhver større operation, med tegn på god sårheling. Minimalt invasive biopsier og centrallinjeplaceringer betragtes ikke som større operationer.

• Patienter, der tidligere har modtaget behandling med abemaciclib eller en anden specifik CDK4/6-hæmmer, er ikke berettiget til optagelse

  • Tilstrækkelig ydeevneskala (Lansky/Karnofsky >=70%).
  • Tilstrækkelig organfunktion som defineret nedenfor:
• Hæmatologisk funktion: Patienter skal have et absolut neutrofiltal >= 1500/milliliter, hæmoglobin >= 9 g/dL (transfusionsuafhængig, defineret som at de ikke modtager blodtransfusion, medmindre de er relateret til traumer eller operationer), og blodplader mindre end eller lig med 100.000/ mililiter (transfusionsuafhængig, defineret som ikke at modtage blodpladetransfusioner, medmindre det er relateret til traumer eller operationer)
• Leverfunktion: Patienter skal have bilirubin inden for 1,5 x den øvre grænse for normal alder, med undtagelse af dem med Gilbert syndrom, og ASAT/ALAT inden for
• Nyrefunktion: Patienter skal have en kreatininclearance eller radioisotop GFR >=60ml/min/1,73 m^2 eller et normalt serumkreatinin baseret på alder, beskrevet nedenfor.
• Alder (år) er >12 og
• Alder (år) er >15, derefter maksimal serumkreatinin (mg/dL) = 1,5

• Hjertefunktion: Normal ejektionsfraktion (EKHO eller hjerte-MR) >= 53 % (eller den institutionelle normal; hvis et interval er givet, vil den øvre værdi af området blive brugt); QTC eller QTcF

  • Vilje til at undgå grapefrugt eller grapefrugtjuice under administration af abemaciclib
  • Informeret samtykke: Subjektets eller juridisk autoriserede repræsentants (LAR) evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument. Alle patienter eller deres juridiske værger (hvis patienten er < 18 år) skal underskrive et IRB-godkendt dokument med informeret samtykke for at demonstrere deres forståelse af undersøgelsens karakter og risiciene ved denne undersøgelse, før protokolrelaterede undersøgelser udføres. Når det er relevant, vil pædiatriske emner blive inkluderet i alle diskussioner.
  • Baseret på dyreforsøg kan virkningerne af abemaciclib forårsage fosterskader. Af disse grunde skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode under behandlingen og i mindst 3 måneder efter den sidste dosis af abemaciclib. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 4 måneder efter afslutningen af ​​abemaciclib-administrationen
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage efter den første dosis af abemaciclib.
• En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder, hvis hun er postmenarcheal, ikke har nået en postmenopausal tilstand (>= 12 sammenhængende måneder med amenoré uden anden identificeret årsag end overgangsalderen) og ikke har gennemgået kirurgisk sterilisering (fjernelse af æggestokke og/eller livmoder).
• Præventionsmetoder kan omfatte intrauterine anordninger (IUD), eller barrieremetode, et sæddræbende middel bør tilføjes som en dobbelt barrierebeskyttelse; abstinens er også acceptabelt.
• Tilfælde af graviditet, der opstår under moderens eksponering for abemaciclib, bør rapporteres. Hvis en patient eller ægtefælle/partner er fast besluttet på at være gravid efter påbegyndelse af abemaciclib, skal hun straks afbryde behandlingen. Data om fosterresultater og amning skal indsamles til regulatorisk rapportering og lægemiddelsikkerhedsevaluering.

EXKLUSIONSKRITERIER:

• Gravide kvinder eller kvinder, der har til hensigt at blive gravide under undersøgelsen, er udelukket fra denne undersøgelse på grund af de teratogene virkninger af abemaciclib. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for uønskede hændelser hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med disse midler, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles på undersøgelse.
• Må ikke have en NF1-relateret tumor såsom optisk pathway gliom eller malign perifer nerveskedetumor, som kræver behandling med kemoterapi eller kirurgi.
• Alvorlige allerede eksisterende medicinske tilstande, der ville udelukke deltagelse i denne undersøgelse (f.eks. interstitiel lungesygdom, svær dyspnø i hvile, der kræver iltbehandling, anamnese med større kirurgisk resektion, der involverer maven eller tyndtarmen, som ville udelukke tilstrækkelig absorption, eller allerede eksisterende Crohn s sygdom eller colitis ulcerosa eller en allerede eksisterende kronisk tilstand, der resulterer i baseline grad 2 eller højere diarré).
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, aktive blødningsdiateser eller nyretransplantation eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Personlig historie med en af ​​følgende tilstande: synkope af kardiovaskulær ætiologi, ventrikulær arytmi af patologisk oprindelse (herunder, men ikke begrænset til, ventrikulær takykardi og ventrikulær fibrillering) eller pludseligt hjertestop.
• Aktiv bakteriel infektion (kræver intravenøs [IV] antibiotika på tidspunktet for påbegyndelse af undersøgelsesbehandling), svampeinfektion eller påviselig virusinfektion (såsom kendt human immundefekt virus positivitet eller med kendt aktiv hepatitis B eller C [f.eks. hepatitis B overfladeantigen positiv ]. Patienter med HIV, som har tilstrækkelige CD4-tal, og som ikke har behov for antiviral behandling, vil være berettigede. BEMÆRK: Screening er ikke påkrævet for tilmelding.
• Patienter med interstitiel lungesygdom
• Kræver behandling med stærke CYP3A-hæmmere eller inducere
• Manglende evne til at sluge tabletter, da tabletter ikke kan knuses eller knækkes.
• Manglende evne til at gennemgå MR og/eller kontraindikation for MR-undersøgelser i henhold til MR-protokollen (se studievejledningen). Proteser eller ortopædiske eller tandbøjler, der ville forstyrre volumetrisk analyse af mål-ANF på MRI.
• Refraktær kvalme og opkastning, der ville begrænse lægemiddeladministration efter hovedforskerens mening
• Kendt alvorlig overfølsomhed over for abemaciclib eller ethvert hjælpestof af abemaciclib eller historie med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som abemaciclib
• Klinisk vurdering fra investigator, at patienten ikke bør deltage i undersøgelsen