Ciklinfüggő kináz (CDK) 4/6 gátló Abemaciclib az I. típusú neurofibromatózishoz (NF1) kapcsolódó atipikus neurofibrómák

• BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:
• A betegeknek rendelkezniük kell az NF1 klinikai diagnózisával, azaz a betegeknek rendelkezniük kell legalább kettővel az NF1 alább felsorolt ​​diagnosztikai kritériumai közül (NIH konszenzus konferencia), vagy meg kell erősíteni a

NF1 mutáció CLIA-tanúsítvánnyal rendelkező laboratóriumból:

-- Hat vagy több cafe-au-lait makula (>= 0,5 cm prepubertás alanyoknál vagy >= 1,5 cm

pubertás utáni korosztályban)

• Szeplő a hónaljban vagy az ágyékban
• Neurofibroma vagy plexiform neurofibroma
• Optikai glioma
• Két vagy több Lisch-csomó
• Jellegzetes csontsérülés (a sphenoid csont diszpláziája vagy diszplázia vagy a hosszú csontkéreg elvékonyodása)

• Elsőfokú rokon NF1-gyel

  • >= 1 ANF jelenléte (biopsziával megerősítve), amelynél a műtéti eltávolítás jelentős klinikai morbiditást okozhat, VAGY ha a beteg nem hajlandó műtéti reszekcióra, VAGY egynél több különálló noduláris lézió (DNL) jelenléte, beleértve legalább 1 biopsziával igazolt ANF-et

MEGJEGYZÉSEK: A DNL meghatározása. Ezen túlmenően, az ismert biopsziás mintavételi hiba és a tumor heterogenitása miatt nem lesz szükség megerősített CDKN2A/B delécióra a vizsgálati alkalmassághoz.

• Életkor >= 12 éves (nincs maximális életkor), a kapcsolódó életkorral kapcsolatos követelményekkel az alábbiak szerint:
• Életkor >= 12 éves, BSA >= 0,71 M^2 és képes lenyelni az egész tablettákat
• A 12 évesnél idősebb betegek hajlandósága és
• A 18 év feletti betegek hajlandósága az ANF kezelés előtti és kezelés közbeni perkután biopsziájának alávetésére, ha azt minimális morbiditás mellett megvalósíthatónak tartják

MEGJEGYZÉS: Minden életkorú ANF-ben szenvedő betegek esetében, akiknél nem lehet biztonságosan biopsziát venni minimális morbiditás mellett, az NIH Klinikai Központban elvégzendő biopszia követelménye mentesül a jogosultsági feltételek alól. Ebben az esetben a rendelkezésre álló archív szövetek áttekintése szükséges az NIH Patology által az ANF diagnózisának megerősítéséhez, ami kötelező a jogosultsághoz.

• Mérhető betegség: A betegeknek legalább egy mérhető ANF-vel kell rendelkezniük, amelyet legalább 3 centiméteres (cm) elváltozásként határoznak meg egy dimenzióban mérve. A cél-ANF mérhetőségét és volumetrikus MRI-elemzésére való alkalmasságát a beteg felvétele előtt meg kell erősíteni az NCI POB-val. A cél-ANF-et a klinikailag legrelevánsabb ANF-ként határozzák meg, amelynek alkalmasnak kell lennie a volumetrikus MRI elemzésre.

  - Korábbi terápiák:

• Mivel nincs standard hatékony kemoterápia az NF1-ben és ANF-ben szenvedő betegek számára, a betegek kezelhetők ebben a vizsgálatban anélkül, hogy előzetesen az ANF-re irányuló orvosi kezelésben részesültek volna.
• Vizsgálati szerek/biológiai terápiák (nem kemoterápia): Azok a betegek jelentkezhetnek be, akik korábban vizsgálati szerrel vagy biológiai terápiában részesültek. Legalább 30 napnak vagy 5 felezési időnek el kell telnie az NF1-hez kapcsolódó daganatok kezelésére irányuló orvosi kezelés óta. Az NF1-hez kapcsolódó daganat megnyilvánulása miatt korábban orvosi kezelésben részesült betegeknek a CTCAEv5 1-es fokozatig tartó összes korábbi kezelés akut toxikus hatásaiból felépülniük kell, kivéve a reziduális alopeciát vagy a 2. fokozatú perifériás neuropátiát, mielőtt bekerülnének ebbe a vizsgálatba.
• Kemoterápiás szerek: A kemoterápiában részesült betegeknek meg kell gyógyulniuk (CTCAE fokozat).
• Az adjuváns sugárterápiában részesült betegeknek be kell fejezniük a sugárterápia akut hatásait, és teljesen felépülniük kell. Azok a betegek jelentkezhetnek, akik korábban sugárkezelésben részesültek. Legalább 6 hétnek el kell telnie az utolsó sugárkezelés és a kezelés megkezdése óta. Az egyetlen célpont ANF korábban nem kapott sugárzást.
• Legalább 28 napnak el kell telnie minden nagyobb műtét óta, és a sebek jó gyógyulása bizonyított. A minimálisan invazív biopsziák és a központi vonalak elhelyezése nem számít nagyobb műtétnek.

• Azok a betegek, akik korábban abemaciclib-el vagy más specifikus CDK4/6-gátlóval kezeltek, nem vehetők igénybe

  • Megfelelő teljesítmény skála (Lansky/Karnofsky >=70%).
  • Megfelelő szervműködés az alábbiak szerint:
• Hematológiai funkció: A betegek abszolút neutrofilszámának >= 1500/milliliter, hemoglobinnak >= 9 g/dl (transzfúziótól független, definíció szerint nem kapnak vérátömlesztést, hacsak nem traumával vagy műtéttel kapcsolatosak), és a vérlemezkék száma legfeljebb 100 000/ milliliterek (transzfúziótól független, definíció szerint nem kapnak vérlemezke-transzfúziót, hacsak nem traumával vagy műtéttel kapcsolatosak)
• Májfunkció: A betegek bilirubinszintjének a normál életkor felső határának 1,5-szeresén belül kell lennie, kivéve a Gilbert-szindrómában szenvedőket, és az AST/ALT-értéknek ezen belül kell lennie.
• Vesefunkció: A betegek kreatinin-clearance-ének vagy radioizotóp-GFR-jének >=60 ml/perc/1,73 m^2 vagy normál szérum kreatinin az életkor alapján, az alábbiakban leírtak szerint.
• Életkor (év) >12 és
• Életkor (év) >15, akkor a maximális szérum kreatinin (mg/dl) = 1,5

• Szívfunkció: Normál ejekciós frakció (ECHO vagy szív MRI) >= 53% (vagy az intézményi normál; ha tartományt adnak meg, akkor a tartomány felső értékét kell használni); QTC vagy QTcF

  • Hajlandóság a grapefruit vagy a grapefruitlé elkerülésére az abemaciclib alkalmazása során
  • Tájékozott beleegyezés: Az alany vagy a jogilag felhatalmazott képviselő (LAR) képessége az írásos, tájékozott beleegyező dokumentum megértéséhez és aláírására. Minden betegnek vagy törvényes gyámjának (ha a beteg 18 évesnél fiatalabb) alá kell írnia egy IRB által jóváhagyott, tájékozott beleegyező nyilatkozatot annak bizonyítására, hogy megértette a vizsgálati természetet és a vizsgálat kockázatait, mielőtt bármilyen protokollhoz kapcsolódó vizsgálatot végeznének. Adott esetben a gyermekgyógyászati ​​témákat minden megbeszélésbe bevonják.
  • Állatkísérletek alapján az abemaciklib hatása magzati károsodást okozhat. Ezen okok miatt a fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk abban, hogy rendkívül hatékony fogamzásgátló módszert alkalmaznak a kezelés alatt és legalább 3 hónapig az abemaciclib utolsó adagja után. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát. Az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásába a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, valamint az abemaciclib beadása után 4 hónappal.
• A fogamzóképes nőknél (WOCBP) negatív szérum terhességi tesztet kell végezni az abemaciclib első adagját követő 7 napon belül.
• Egy nő fogamzóképesnek minősül, ha posztmenarchealis, nem érte el a posztmenopauzális állapotot (>= 12 hónapos folyamatos amenorrhoea, a menopauzán kívül más azonosított ok nélkül), és nem esett át sebészeti sterilizáláson (petefészkek eltávolítása és/vagy méh).
• A fogamzásgátlási módszerek magukban foglalhatják az intrauterin eszközöket (IUD), vagy a barrier módszert, spermicid szert kell hozzáadni kettős barrier védelemként; az absztinencia is elfogadható.
• Jelenteni kell azokat a terhességi eseteket, amelyek az anyai abemaciklib expozíció során jelentkeznek. Ha a betegről vagy házastársáról/partneréről az abemaciclib-kezelés megkezdése után kiderül, hogy terhes, azonnal le kell állítani a kezelést. A magzati eredményekre és a szoptatásra vonatkozó adatokat össze kell gyűjteni a hatósági jelentésekhez és a gyógyszerbiztonsági értékeléshez.

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:

• Az abemaciklib teratogén hatásai miatt a terhes nőket, illetve azokat a nőket, akik a vizsgálat során teherbe kívánnak esni, kizárják ebből a vizsgálatból. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata, ha az anyát ezekkel a szerekkel kezelték, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát a vizsgálat során kezelik.
• Nem lehet NF1-hez kapcsolódó daganat, például látóideg-glióma vagy rosszindulatú perifériás ideghüvely-daganat, amely kemoterápiás kezelést vagy műtétet igényel.
• Súlyos, már fennálló egészségügyi állapot(ok), amelyek kizárják a vizsgálatban való részvételt (például intersticiális tüdőbetegség, súlyos légzési elégtelenség nyugalmi állapotban, amely oxigénterápiát igényel, a kórelőzményben szereplő nagy műtéti reszekció, amely a gyomort vagy a vékonybelet érinti, amely megakadályozza a megfelelő felszívódást, vagy már meglévő Crohn-betegség s betegség vagy colitis ulcerosa, vagy egy korábban fennálló krónikus állapot, amely 2-es vagy magasabb fokozatú hasmenést okoz).
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, instabil angina pectorist, szívritmuszavart, aktív vérzéses diatézist vagy veseátültetést, vagy pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.
• Személyes anamnézisben szerepel a következő állapotok bármelyike: szív- és érrendszeri eredetű syncope, kóros eredetű kamrai aritmia (beleértve, de nem kizárólagosan a kamrai tachycardiát és a kamrai fibrillációt), vagy hirtelen szívmegállás.
• Aktív bakteriális fertőzés (amely intravénás [IV] antibiotikumot igényel a vizsgálati kezelés megkezdésekor), gombás fertőzés vagy kimutatható vírusfertőzés (például ismert humán immunhiány vírus pozitivitás vagy ismert aktív hepatitis B vagy C [például hepatitis B felületi antigén pozitív) ]. Azok a HIV-fertőzött betegek, akiknek megfelelő CD4-számuk van, és nem igényelnek vírusellenes terápiát, jogosultak. MEGJEGYZÉS: A beiratkozáshoz nem szükséges szűrés.
• Intersticiális tüdőbetegségben szenvedő betegek
• Erős CYP3A inhibitorokkal vagy induktorokkal történő kezelést igényel
• A tablettákat nem tudja lenyelni, mivel a tablettákat nem lehet összetörni vagy feltörni.
• Az MRI-vizsgálat képtelensége és/vagy az MRI-vizsgálatok ellenjavallata az MRI protokollt követően (lásd a vizsgálati eljárási kézikönyvet). Protézis vagy ortopédiai vagy fogszabályzó, amely megzavarná a cél ANF térfogati analízisét MRI-n.
• Tűzálló hányinger és hányás, amely a vezető kutató véleménye szerint korlátozná a gyógyszer beadását
• Súlyos túlérzékenység az abemaciclibre vagy az abemaciclib bármely segédanyagára, vagy az abemaciklibhez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonítható allergiás reakciók.
• A vizsgáló klinikai megítélése, hogy a betegnek nem szabad részt vennie a vizsgálatban