Cinase Dependente de Ciclina (CDK)4/6 Inibidor Abemaciclibe para Neurofibromatose Tipo I (NF1) Neurofibromas Atípicos Relacionados

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:
• Os pacientes devem ter um diagnóstico clínico de NF1, ou seja, os pacientes devem ter pelo menos dois dos critérios diagnósticos para NF1 listados abaixo (conferência de consenso do NIH) ou um diagnóstico confirmado

Mutação NF1 de um laboratório certificado pela CLIA:

-- Seis ou mais máculas café com leite (>= 0,5 cm em indivíduos pré-púberes ou >= 1,5 cm

em indivíduos pós-púberes)

• Sardas na axila ou na virilha
• Um neurofibroma ou neurofibroma plexiforme
• glioma óptico
• Dois ou mais nódulos de Lisch
• Uma lesão óssea distinta (displasia do osso esfenóide ou displasia ou adelgaçamento do córtex do osso longo)

• Um parente de primeiro grau com NF1

  • Presença de >= 1 ANF (biópsia confirmada) para quem a remoção cirúrgica pode causar morbidade clínica significativa OU para o qual o paciente não deseja se submeter à ressecção cirúrgica OU a presença de mais de uma lesão nodular distinta (DNL), incluindo pelo menos 1 ANF comprovada por biópsia

NOTAS: Definição de DNL. Além disso, não haverá um requisito para deleção confirmada de CDKN2A/B para elegibilidade do estudo devido a erro conhecido de amostragem de biópsia e heterogeneidade do tumor.

• Idade >= 12 anos (sem idade máxima) com os seguintes requisitos relacionados à idade:
• Idade >= 12 anos com ASC >= 0,71 M^2 e capaz de engolir comprimidos inteiros
• Disposição dos pacientes >= 12 anos e
• Vontade de pacientes >=18 anos de se submeter a biópsia percutânea pré-tratamento e durante o tratamento de FNA, se considerada viável com morbidade mínima

NOTA: Para pacientes de todas as idades com FNA que não podem ser biopsiados com segurança com morbidade mínima, a exigência de biópsia a ser realizada no NIH Clinical Center será dispensada dos critérios de elegibilidade. Nesse caso, será necessária a revisão do tecido de arquivo disponível pelo NIH Pathology para confirmar o diagnóstico de FNA, que é obrigatório para elegibilidade.

• Doença mensurável: Os pacientes devem ter pelo menos um ANF mensurável definido como uma lesão de pelo menos 3 centímetros (cm) medido em uma dimensão. A mensurabilidade e adequação para análise volumétrica de ressonância magnética do ANF alvo devem ser confirmadas com o NCI POB antes de inscrever um paciente. O ANF alvo será definido como o ANF clinicamente mais relevante, que deve ser passível de análise volumétrica de ressonância magnética.

  - Terapias prévias:

• Uma vez que não existe um padrão de quimioterapia eficaz para pacientes com NF1 e ANF, os pacientes podem ser tratados neste estudo sem ter recebido tratamento médico prévio direcionado a seu ANF.
• Agentes de investigação/terapias biológicas (não quimioterapia): Os pacientes que receberam agentes de investigação ou terapias biológicas anteriores são elegíveis para inscrição. Pelo menos 30 dias ou 5 meias-vidas devem ter decorrido desde o recebimento da terapia médica direcionada a qualquer tumor relacionado à NF1. Os pacientes que receberam terapia médica anterior para uma manifestação tumoral relacionada à NF1 devem ter se recuperado dos efeitos tóxicos agudos de todas as terapias anteriores para grau 1 CTCAEv5, exceto para alopecia residual ou neuropatia periférica de grau 2 antes da inscrição antes de entrar neste estudo.
• Agentes quimioterápicos: Os pacientes que receberam quimioterapia devem ter se recuperado (Grau CTCAE
• Os pacientes que receberam radioterapia adjuvante devem ter se recuperado completamente dos efeitos agudos da radioterapia. Os pacientes que receberam radioterapia anterior são elegíveis para inscrição. Pelo menos 6 semanas devem ter decorrido desde a última radioterapia e início do tratamento. O único alvo ANF não pode ter recebido radiação anteriormente.
• Deve ter decorrido pelo menos 28 dias desde qualquer cirurgia de grande porte, com evidência de boa cicatrização da ferida. Biópsias minimamente invasivas e colocação de linha central não são consideradas cirurgias de grande porte.

• Pacientes que receberam tratamento anterior com abemaciclibe ou outro inibidor específico de CDK4/6 não são elegíveis para inscrição

  • Escala de desempenho adequada (Lansky/Karnofsky >=70%).
  • Função adequada do órgão, conforme definido abaixo:
• Função hematológica: Os pacientes devem ter contagem absoluta de neutrófilos >= 1500/ml, hemoglobina >= 9 g/dL (independente de transfusão, definida como não receber transfusão de sangue, a menos que relacionada a trauma ou cirurgias) e plaquetas menores ou iguais a 100.000/ mililitros (independente de transfusão, definido como não receber transfusões de plaquetas, a menos que relacionadas a traumas ou cirurgias)
• Função Hepática: Os pacientes devem ter bilirrubina dentro de 1,5 x o limite superior do normal para a idade, com exceção daqueles com síndrome de Gilbert, e AST/ALT dentro
• Função renal: Os pacientes devem ter uma depuração de creatinina ou radioisótopo GFR >=60ml/min/1,73 m^2 ou uma creatinina sérica normal com base na idade, descrita abaixo.
• A idade (anos) é >12 e
• A idade (anos) é >15, então a Creatinina Sérica Máxima (mg/dL) = 1,5

• Função Cardíaca: Fração de ejeção normal (ECO ou ressonância magnética cardíaca) >= 53% (ou o normal institucional; se for dado um intervalo, será usado o valor superior do intervalo); QTC ou QTcF

  • Vontade de evitar toranja ou suco de toranja durante a administração de abemaciclibe
  • Consentimento Informado: Capacidade do sujeito ou Representante Legalmente Autorizado (LAR) de entender e a vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito. Todos os pacientes ou seus responsáveis ​​legais (se o paciente tiver < 18 anos de idade) devem assinar um documento de consentimento informado aprovado pelo IRB para demonstrar sua compreensão da natureza investigativa e dos riscos deste estudo antes que qualquer estudo relacionado ao protocolo seja realizado. Quando apropriado, assuntos pediátricos serão incluídos em todas as discussões.
  • Com base em estudos em animais, os efeitos do abemaciclibe podem causar danos ao feto. Por estas razões, mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz durante o tratamento e por pelo menos 3 meses após a última dose de abemaciclibe. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão da administração de abemaciclibe
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias após a primeira dose de abemaciclibe.
• Uma mulher é considerada em idade fértil se ela é pós-menarca, não atingiu um estado pós-menopausa (>= 12 meses contínuos de amenorréia sem causa identificada além da menopausa) e não foi submetida a esterilização cirúrgica (remoção de ovários e/ou útero).
• Os métodos contraceptivos podem incluir dispositivos intrauterinos (DIU) ou método de barreira, um agente espermicida deve ser adicionado como proteção de barreira dupla; a abstinência também é aceitável.
• Casos de gravidez que ocorram durante exposições maternas ao abemaciclibe devem ser relatados. Se uma paciente ou cônjuge/parceiro estiver grávida após o início do tratamento com abemaciclibe, ela deve descontinuar o tratamento imediatamente. Dados sobre resultados fetais e amamentação devem ser coletados para relatórios regulatórios e avaliação de segurança de medicamentos.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

• Mulheres grávidas, ou mulheres que pretendem engravidar durante o estudo, são excluídas deste estudo devido aos efeitos teratogênicos do abemaciclibe. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com esses agentes, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada no estudo.
• Pode não ter um tumor relacionado à NF1, como glioma da via óptica ou tumor maligno da bainha do nervo periférico, que requer tratamento com quimioterapia ou cirurgia.
• Condições médicas preexistentes graves que impediriam a participação neste estudo (por exemplo, doença pulmonar intersticial, dispneia grave em repouso que requer oxigenoterapia, história de ressecção cirúrgica importante envolvendo o estômago ou intestino delgado que impediria a absorção adequada ou doença de Crohn preexistente s ou colite ulcerativa ou uma condição crônica preexistente resultando em diarreia basal de Grau 2 ou superior).
• Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, diátese hemorrágica ativa ou transplante renal ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• História pessoal de qualquer uma das seguintes condições: síncope de etiologia cardiovascular, arritmia ventricular de origem patológica (incluindo, mas não limitado a, taquicardia ventricular e fibrilação ventricular) ou parada cardíaca súbita.
• Infecção bacteriana ativa (requer antibióticos intravenosos [IV] no momento do início do tratamento do estudo), infecção fúngica ou infecção viral detectável (como positividade conhecida para o vírus da imunodeficiência humana ou com hepatite B ou C ativa conhecida [por exemplo, antígeno de superfície da hepatite B positivo ]. Os pacientes com HIV que têm contagens adequadas de CD4 e que não precisam de terapia antiviral serão elegíveis. NOTA: A triagem não é necessária para a inscrição.
• Pacientes com doença pulmonar intersticial
• Requer tratamento com fortes inibidores ou indutores do CYP3A
• Incapacidade de engolir comprimidos, uma vez que os comprimidos não podem ser esmagados ou quebrados.
• Incapacidade de se submeter a ressonância magnética e/ou contraindicação para exames de ressonância magnética seguindo o protocolo de ressonância magnética (consulte o Manual de procedimento do estudo). Próteses ou aparelhos ortopédicos ou dentários que possam interferir na análise volumétrica do ANF alvo na ressonância magnética.
• Náuseas e vômitos refratários que limitariam a administração do medicamento na opinião do Pesquisador Principal
• Hipersensibilidade grave conhecida ao abemaciclibe ou a qualquer excipiente do abemaciclibe ou história de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao abemaciclibe
• Julgamento clínico do investigador de que o paciente não deve participar do estudo