Cyklin-dependentní kináza (CDK)4/6 inhibitor Abemaciclib pro neurofibromatózu typu I (NF1) související atypické neurofibromy

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:
• Pacienti musí mít klinickou diagnózu NF1, tj. pacienti musí mít alespoň dvě diagnostická kritéria pro NF1 uvedená níže (konference NIH Consensus) nebo potvrzená

Mutace NF1 z laboratoře certifikované CLIA:

-- Šest nebo více café-au-lait makuly (>= 0,5 cm u prepubertálních subjektů nebo >= 1,5 cm

u postpubertálních subjektů)

• Pihovatost v podpaží nebo v tříslech
• Neurofibrom nebo plexiformní neurofibrom
• Optický gliom
• Dva nebo více Lischových uzlů
• Výrazná kostní léze (dysplazie sfenoidální kosti nebo dysplazie nebo ztenčení kůry dlouhé kosti)

• Příbuzný prvního stupně s NF1

  • Přítomnost >= 1 ANF (potvrzená biopsií), u kterých by chirurgické odstranění mohlo způsobit významnou klinickou morbiditu NEBO u kterých pacient není ochoten podstoupit chirurgickou resekci NEBO přítomnost více než jedné zřetelné nodulární léze (DNL) včetně alespoň 1 biopsií prokázané ANF

POZNÁMKY: Definice DNL. Kromě toho nebude vyžadována potvrzená delece CDKN2A/B pro způsobilost ke studii kvůli známé chybě odběru biopsie a heterogenitě nádoru.

• Věk >= 12 let (bez maximálního věku) s následujícími požadavky souvisejícími s věkem:
• Věk >= 12 let s BSA >= 0,71 M^2 a schopný polykat celé tablety
• Ochota pacientů >= 12 let a
• Ochota pacientů >=18 let podstoupit perkutánní biopsii ANF před léčbou a během léčby, pokud je to považováno za proveditelné s minimální morbiditou

POZNÁMKA: U pacientů všech věkových kategorií s ANF, u kterých nelze bezpečně provést biopsii s minimální morbiditou, bude požadavek na provedení biopsie v NIH Clinical Center vynechán z kritérií způsobilosti. V tomto případě bude k potvrzení diagnózy ANF, která je povinná pro způsobilost, nezbytná kontrola dostupné archivní tkáně NIH Pathology.

• Měřitelné onemocnění: Pacienti musí mít alespoň jeden měřitelný ANF definovaný jako léze o velikosti alespoň 3 centimetry (cm) měřená v jednom rozměru. Měřitelnost a vhodnost pro volumetrickou MRI analýzu cílové ANF musí být potvrzena NCI POB před zařazením pacienta. Cílová ANF bude definována jako klinicky nejrelevantnější ANF, která musí být přístupná pro volumetrickou MRI analýzu.

  - Předchozí terapie:

• Vzhledem k tomu, že neexistuje žádná standardní účinná chemoterapie pro pacienty s NF1 a ANF, pacienti mohou být léčeni v této studii bez předchozí lékařské terapie zaměřené na jejich ANF.
• Vyšetřovací látky/biologické terapie (nikoli chemoterapie): Pacienti, kteří již dříve dostávali hodnocené látky nebo biologické terapie, jsou způsobilí k zařazení. Od podání lékařské terapie zaměřené na jakýkoli nádor související s NF1 musí uplynout alespoň 30 dní nebo 5 poločasů. Pacienti, kteří dříve podstoupili lékařskou terapii pro manifestaci nádoru souvisejícího s NF1, se před zařazením do této studie museli zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí terapie na stupeň 1 CTCAEv5 s výjimkou reziduální alopecie nebo periferní neuropatie stupně 2.
• Chemoterapeutika: Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii, se musí zotavit (stupeň CTCAE
• Pacienti, kteří podstoupili adjuvantní radioterapii, musí absolvovat a plně se zotavit z akutních účinků radioterapie. Pacienti, kteří podstoupili předchozí radiační terapii, mají nárok na zařazení. Od poslední radiační terapie a zahájení léčby musí uplynout alespoň 6 týdnů. Jediný cíl ANF nemohl předtím přijímat záření.
• Od jakékoli větší operace musí uplynout alespoň 28 dní s důkazem dobrého hojení ran. Minimálně invazivní biopsie a umístění centrální linie se nepovažují za velké operace.

• Pacienti, kteří byli dříve léčeni abemaciclibem nebo jiným specifickým inhibitorem CDK4/6, nejsou způsobilí k zařazení

  • Adekvátní měřítko výkonu (Lansky/Karnofsky >=70 %).
  • Přiměřená funkce orgánů, jak je definováno níže:
• Hematologická funkce: Pacienti musí mít absolutní počet neutrofilů >= 1500/mililitr, hemoglobin >= 9 g/dl (nezávislý na transfuzi, definovaný jako nedostávají krevní transfuzi, pokud to nesouvisí s traumatem nebo operací) a počet krevních destiček menší nebo rovný 100 000/ mililitry (nezávislé na transfuzi, definované jako nepřijímání krevních destiček, pokud to nesouvisí s traumatem nebo operací)
• Jaterní funkce: Pacienti musí mít bilirubin v rozmezí 1,5 x horní hranice normálu pro daný věk, s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem a AST/ALT v rozmezí
• Renální funkce: Pacienti musí mít clearance kreatininu nebo radioizotopové GFR >=60 ml/min/1,73 m^2 nebo normální sérový kreatinin podle věku, jak je popsáno níže.
• Věk (roky) je >12 a
• Věk (roky) je >15, pak maximální sérový kreatinin (mg/dl) = 1,5

• Srdeční funkce: Normální ejekční frakce (ECHO nebo srdeční MRI) >= 53 % (nebo ústavní norma; pokud je uvedeno rozmezí, použije se horní hodnota rozmezí); QTC nebo QTcF

  • Ochota vyhnout se grapefruitu nebo grapefruitové šťávě během podávání abemaciclibu
  • Informovaný souhlas: Schopnost subjektu nebo zákonně oprávněného zástupce (LAR) porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. Všichni pacienti nebo jejich zákonní zástupci (pokud je pacientovi < 18 let) musí před provedením jakýchkoli studií souvisejících s protokolem podepsat dokument informovaného souhlasu schválený IRB, aby prokázali, že rozumí povaze výzkumu a rizikům této studie. V případě potřeby budou do všech diskusí zahrnuty i dětské předměty.
  • Na základě studií na zvířatech mohou účinky abemaciclibu způsobit poškození plodu. Z těchto důvodů musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepční metody během léčby a nejméně 3 měsíce po poslední dávce abemaciklibu. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení podávání abemaciklibu
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů od první dávky abemaciclibu.
• Žena je považována za ženu ve fertilním věku, pokud je postmenarcheální, nedosáhla postmenopauzálního stavu (>= 12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauzy) a neprodělala chirurgickou sterilizaci (odstranění vaječníků a/nebo děloha).
• Antikoncepční metody mohou zahrnovat nitroděložní tělíska (IUD) nebo bariérovou metodu, jako dvojitou bariérovou ochranu by mělo být přidáno spermicidní činidlo; přijatelná je i abstinence.
• Případy těhotenství, ke kterým dojde během expozice matky abemaciklibu, by měly být hlášeny. Pokud je po zahájení léčby abemaciclibem pacientka nebo manžel/partnerka těhotná, musí léčbu okamžitě přerušit. Údaje o výsledcích plodu a kojení mají být shromažďovány pro účely regulačních zpráv a hodnocení bezpečnosti léků.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• Těhotné ženy nebo ženy, které mají v úmyslu během studie otěhotnět, jsou z této studie vyloučeny kvůli teratogenním účinkům abemaciclibu. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky těmito látkami, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena ve studii.
• Nemusí mít nádor související s NF1, jako je gliom optické dráhy nebo maligní nádor pochvy periferního nervu, který vyžaduje léčbu chemoterapií nebo chirurgickým zákrokem.
• Závažné preexistující zdravotní stavy, které by vylučovaly účast v této studii (například intersticiální plicní onemocnění, těžká klidová dušnost vyžadující kyslíkovou terapii, anamnéza velké chirurgické resekce zahrnující žaludek nebo tenké střevo, která by bránila adekvátní absorpci, nebo již existující Crohnova choroba s onemocněním nebo ulcerózní kolitidou nebo již existujícím chronickým onemocněním vedoucím k průjmu 2. nebo vyššího stupně na začátku studie).
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie, aktivní krvácivé diatézy nebo transplantace ledvin nebo psychiatrické nemoci/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Osobní anamnéza jakéhokoli z následujících stavů: synkopa kardiovaskulární etiologie, ventrikulární arytmie patologického původu (včetně mimo jiné komorové tachykardie a ventrikulární fibrilace) nebo náhlá srdeční zástava.
• Aktivní bakteriální infekce (vyžadující intravenózní [IV] antibiotika v době zahájení studijní léčby), plísňová infekce nebo detekovatelná virová infekce (jako je známá pozitivita viru lidské imunodeficience nebo se známou aktivní hepatitidou B nebo C [například pozitivní povrchový antigen hepatitidy B ]. Pacienti s HIV, kteří mají adekvátní počet CD4 a kteří nepotřebují antivirovou léčbu, budou způsobilí. POZNÁMKA: Pro registraci není vyžadováno prověřování.
• Pacienti s intersticiálním plicním onemocněním
• Vyžaduje léčbu silnými inhibitory nebo induktory CYP3A
• Neschopnost polykat tablety, protože tablety nelze rozdrtit nebo rozlomit.
• Nemožnost podstoupit MRI a/nebo kontraindikace vyšetření MRI podle protokolu MRI (viz Manuál studijních postupů). Protéza nebo ortopedická nebo zubní rovnátka, která by interferovala s volumetrickou analýzou cílového ANF na MRI.
• Refrakterní nauzea a zvracení, které by podle názoru hlavního zkoušejícího omezovaly podávání léku
• Známá těžká přecitlivělost na abemaciklib nebo kteroukoli pomocnou látku abemaciklibu nebo anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako abemaciklib
• Klinický úsudek zkoušejícího, že pacient by se neměl účastnit studie