Cyclin-abhängiger Kinase (CDK)4/6-Inhibitor Abemaciclib für Neurofibromatose Typ I (NF1) verwandte atypische Neurofibrome

• EINSCHLUSSKRITERIEN:
• Patienten müssen eine klinische Diagnose von NF1 haben, d. h. Patienten müssen mindestens zwei der unten aufgeführten diagnostischen Kriterien für NF1 (NIH Consensus Conference) oder eine bestätigte haben

NF1-Mutation von einem CLIA-zertifizierten Labor:

-- Sechs oder mehr Café-au-lait-Flecken (>= 0,5 cm bei präpubertären Personen oder >= 1,5 cm

in postpubertären Fächern)

• Sommersprossen in Achselhöhle oder Leiste
• Ein Neurofibrom oder plexiformes Neurofibrom
• Optisches Gliom
• Zwei oder mehr Lisch-Knötchen
• Eine charakteristische knöcherne Läsion (Dysplasie des Keilbeinknochens oder Dysplasie oder Ausdünnung der langen Knochenrinde)

• Ein Verwandter ersten Grades mit NF1

  • Vorhandensein von >= 1 ANF (durch Biopsie bestätigt), bei dem die chirurgische Entfernung eine signifikante klinische Morbidität verursachen könnte ODER bei dem der Patient nicht bereit ist, sich einer chirurgischen Resektion zu unterziehen ODER das Vorhandensein von mehr als einer ausgeprägten nodulären Läsion (DNL), einschließlich mindestens 1 durch Biopsie bestätigten ANF

HINWEISE: Definition von DNL. Darüber hinaus wird aufgrund bekannter Biopsie-Probenahmefehler und Tumorheterogenität keine bestätigte CDKN2A/B-Deletion für die Studieneignung erforderlich sein.

• Alter >= 12 Jahre (kein Höchstalter) mit den damit verbundenen altersbezogenen Anforderungen wie folgt:
• Alter >= 12 Jahre alt mit BSA >= 0,71 M^2 und in der Lage, ganze Tabletten zu schlucken
• Bereitschaft der Patienten >= 12 Jahre alt und
• Bereitschaft von Patienten >=18 Jahre, sich einer perkutanen ANF-Biopsie vor und während der Behandlung zu unterziehen, wenn dies mit minimaler Morbidität als machbar erachtet wird

HINWEIS: Bei Patienten jeden Alters mit ANF, die nicht mit minimaler Morbidität sicher biopsiert werden können, wird die Biopsieanforderung, die im NIH Clinical Center durchgeführt werden muss, von den Zulassungskriterien ausgenommen. In diesem Fall ist eine Überprüfung des verfügbaren Archivgewebes durch die NIH-Pathologie erforderlich, um die Diagnose von ANF zu bestätigen, was für die Eignung zwingend erforderlich ist.

• Messbare Erkrankung: Die Patienten müssen mindestens eine messbare ANF haben, die als Läsion von mindestens 3 Zentimetern (cm) gemessen in einer Dimension definiert ist. Die Messbarkeit und Eignung für die volumetrische MRT-Analyse des Ziel-ANF muss vor der Aufnahme eines Patienten vom NCI POB bestätigt werden. Der Ziel-ANF wird als der klinisch relevanteste ANF definiert, der einer volumetrischen MRT-Analyse zugänglich sein muss.

  - Vorherige Therapien:

• Da es keine wirksame Standard-Chemotherapie für Patienten mit NF1 und ANF gibt, können Patienten in dieser Studie behandelt werden, ohne zuvor eine auf ihre ANF gerichtete medizinische Therapie erhalten zu haben.
• Prüfsubstanzen/biologische Therapien (keine Chemotherapie): Patienten, die zuvor Prüfsubstanzen oder biologische Therapien erhalten haben, kommen für eine Aufnahme in Frage. Mindestens 30 Tage oder 5 Halbwertszeiten müssen vergangen sein, seit eine medizinische Therapie gegen einen NF1-assoziierten Tumor erhalten wurde. Patienten, die eine vorherige medizinische Therapie für eine NF1-bedingte Tumormanifestation erhalten haben, müssen sich vor der Aufnahme in diese Studie von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Therapien bis Grad 1 CTCAEv5 erholt haben, mit Ausnahme von verbleibender Alopezie oder peripherer Neuropathie Grad 2, bevor sie in diese Studie aufgenommen werden können.
• Chemotherapeutika: Patienten, die eine Chemotherapie erhalten haben, müssen sich erholt haben (CTCAE-Grad
• Patienten, die eine adjuvante Strahlentherapie erhalten haben, müssen die akuten Wirkungen der Strahlentherapie abgeschlossen haben und sich vollständig davon erholt haben. Patienten, die zuvor eine Strahlentherapie erhalten haben, können aufgenommen werden. Seit der letzten Strahlentherapie und dem Behandlungsbeginn müssen mindestens 6 Wochen vergangen sein. Die einzige Ziel-ANF kann zuvor keine Strahlung erhalten haben.
• Seit jeder größeren Operation müssen mindestens 28 Tage vergangen sein, mit Anzeichen einer guten Wundheilung. Minimal-invasive Biopsien und Platzierungen mittels Zentralkatheter gelten nicht als größere Operationen.

• Patienten, die zuvor mit Abemaciclib oder einem anderen spezifischen CDK4/6-Inhibitor behandelt wurden, kommen nicht für die Aufnahme in die Studie infrage

  • Angemessene Leistungsskala (Lansky/Karnofsky >=70%).
  • Angemessene Organfunktion wie unten definiert:
• Hämatologische Funktion: Patienten müssen eine absolute Neutrophilenzahl >= 1500/ml, Hämoglobin >= 9 g/dL (transfusionsunabhängig, definiert als keine Bluttransfusion erhalten, es sei denn im Zusammenhang mit einem Trauma oder einer Operation) und Thrombozyten kleiner oder gleich 100.000/ Milliliter (transfusionsunabhängig, definiert als keine Thrombozytentransfusionen erhalten, es sei denn, sie beziehen sich auf ein Trauma oder Operationen)
• Leberfunktion: Die Patienten müssen einen Bilirubinwert innerhalb des 1,5-fachen der oberen Altersgrenze haben, mit Ausnahme von Patienten mit Gilbert-Syndrom, und AST/ALT innerhalb
• Nierenfunktion: Die Patienten müssen eine Kreatinin-Clearance oder Radioisotopen-GFR >=60 ml/min/1,73 haben m^2 oder ein normales Serum-Kreatinin basierend auf dem Alter, wie unten beschrieben.
• Alter (Jahre) ist >12 und
• Alter (Jahre) ist >15, dann maximales Serumkreatinin (mg/dL) = 1,5

• Herzfunktion: Normale Ejektionsfraktion (ECHO oder Herz-MRT) >= 53 % (oder der institutionelle Normalwert; wenn ein Bereich angegeben ist, wird der obere Wert des Bereichs verwendet); QTC oder QTcF

  • Bereitschaft, Grapefruit oder Grapefruitsaft während der Verabreichung von Abemaciclib zu vermeiden
  • Einverständniserklärung: Fähigkeit des Subjekts oder gesetzlich bevollmächtigten Vertreters (LAR) zu verstehen und die Bereitschaft, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu unterzeichnen. Alle Patienten oder ihre Erziehungsberechtigten (wenn der Patient < 18 Jahre alt ist) müssen eine vom IRB genehmigte Einverständniserklärung unterzeichnen, um ihr Verständnis des Prüfcharakters und der Risiken dieser Studie nachzuweisen, bevor protokollbezogene Studien durchgeführt werden. Gegebenenfalls werden pädiatrische Themen in alle Diskussionen einbezogen.
  • Basierend auf Tierversuchen kann die Wirkung von Abemaciclib den Fötus schädigen. Aus diesen Gründen müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer zustimmen, während der Behandlung und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis von Abemaciclib eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Abemaciclib-Verabreichung eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis von Abemaciclib einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.
• Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie postmenarchal ist, keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (>= 12 ununterbrochene Monate Amenorrhoe ohne erkennbare andere Ursache als die Menopause) und sich keiner chirurgischen Sterilisation (Entfernung der Eierstöcke und/oder Uterus).
• Verhütungsmethoden können Intrauterinpessaren (IUP) oder Barrieremethoden umfassen, ein spermizides Mittel sollte als doppelter Barriereschutz hinzugefügt werden; Abstinenz ist ebenfalls akzeptabel.
• Schwangerschaftsfälle, die während einer Exposition der Mutter gegenüber Abemaciclib auftreten, sollten gemeldet werden. Wenn bei einer Patientin oder Ehepartnerin/Partnerin nach Beginn der Behandlung mit Abemaciclib festgestellt wird, dass sie schwanger ist, muss sie die Behandlung sofort abbrechen. Daten zu fötalen Ergebnissen und zum Stillen sollen für die behördliche Berichterstattung und die Bewertung der Arzneimittelsicherheit gesammelt werden.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Schwangere Frauen oder Frauen, die beabsichtigen, während der Studie schwanger zu werden, sind aufgrund der teratogenen Wirkung von Abemaciclib von dieser Studie ausgeschlossen. Da nach der Behandlung der Mutter mit diesen Wirkstoffen ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter im Rahmen der Studie behandelt wird.
• Darf keinen NF1-bedingten Tumor haben, wie z. B. Gliom der Sehbahn oder bösartiger Tumor der peripheren Nervenscheide, der eine Behandlung mit Chemotherapie oder Operation erfordert.
• Schwerwiegende vorbestehende Erkrankungen, die eine Teilnahme an dieser Studie ausschließen würden (z. B. interstitielle Lungenerkrankung, schwere Ruhedyspnoe, die eine Sauerstofftherapie erfordert, Vorgeschichte einer größeren chirurgischen Resektion des Magens oder Dünndarms, die eine ausreichende Absorption ausschließen würde, oder vorbestehender Crohn Morbus Colitis ulcerosa oder Colitis ulcerosa oder eine vorbestehende chronische Erkrankung, die zu Ausgangsdurchfall Grad 2 oder höher führt).
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, aktive Blutungsdiathesen oder Nierentransplantationen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Persönliche Vorgeschichte einer der folgenden Erkrankungen: Synkope kardiovaskulärer Ätiologie, ventrikuläre Arrhythmie pathologischen Ursprungs (einschließlich, aber nicht beschränkt auf, ventrikuläre Tachykardie und Kammerflimmern) oder plötzlicher Herzstillstand.
• Aktive bakterielle Infektion (erfordert intravenöse [IV] Antibiotika zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung), Pilzinfektion oder nachweisbare Virusinfektion (z. B. bekannte Positivität des humanen Immundefizienzvirus oder mit bekannter aktiver Hepatitis B oder C [z. B. positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen ]. Patienten mit HIV, die adäquate CD4-Zellzahlen aufweisen und die keine antivirale Therapie benötigen, kommen in Frage. HINWEIS: Für die Einschreibung ist kein Screening erforderlich.
• Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung
• Erfordert eine Behandlung mit starken CYP3A-Inhibitoren oder -Induktoren
• Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken, da Tabletten nicht zerdrückt oder zerbrochen werden können.
• Unfähigkeit, sich einer MRT zu unterziehen und/oder Kontraindikation für MRT-Untersuchungen gemäß dem MRT-Protokoll (siehe Handbuch zum Studienverfahren). Prothesen oder orthopädische oder Zahnspangen, die die volumetrische Analyse der Ziel-ANF im MRT stören würden.
• Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, die nach Meinung des Hauptprüfarztes die Arzneimittelverabreichung einschränken würden
• Bekannte schwere Überempfindlichkeit gegen Abemaciclib oder einen der sonstigen Bestandteile von Abemaciclib oder allergische Reaktionen in der Vorgeschichte, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Abemaciclib zurückzuführen sind
• Klinische Beurteilung durch den Prüfarzt, dass der Patient nicht an der Studie teilnehmen sollte