Cyclin-Dependent Kinase (CDK)4/6-hemmer Abemaciclib for Neurofibromatosis Type I (NF1)-relaterte atypiske Neurofibromas

• INKLUSJONSKRITERIER:
• Pasienter må ha en klinisk diagnose av NF1, det vil si at pasienter må ha minst to av diagnosekriteriene for NF1 oppført nedenfor (NIH Consensus-konferanse) eller en bekreftet

NF1-mutasjon fra et CLIA-sertifisert laboratorium:

-- Seks eller flere cafe-au-lait macules (>= 0,5 cm i prepubertale emner eller >= 1,5 cm

i post pubertetsfag)

• Fregning i aksillen eller lysken
• Et nevrofibrom eller plexiform nevrofibrom
• Optisk gliom
• To eller flere Lisch-knuter
• En karakteristisk benlesjon (dysplasi i sphenoidbenet eller dysplasi eller tynning av langbenets cortex)

• En førstegrads slektning med NF1

  • Tilstedeværelse av >= 1 ANF (biopsi bekreftet) for hvem kirurgisk fjerning kan forårsake betydelig klinisk morbiditet ELLER som pasienten ikke er villig til å gjennomgå kirurgisk reseksjon for ELLER tilstedeværelsen av mer enn én distinkt nodulær lesjon (DNL) inkludert minst 1 biopsibevist ANF

MERKNADER: Definisjon av DNL. I tillegg vil det ikke være krav om bekreftet CDKN2A/B-sletting for studiekvalifisering på grunn av kjent biopsiprøvetakingsfeil og tumorheterogenitet.

• Alder >= 12 år (ingen maksimal alder) med tilhørende aldersrelaterte krav som følger:
• Alder >= 12 år gammel med BSA >= 0,71 M^2 og i stand til å svelge hele tabletter
• Pasienters vilje >= 12 år og
• Vilje hos pasienter >=18 år til å gjennomgå perkutan biopsi av ANF før og under behandling hvis det anses mulig med minimal sykelighet

MERK: For pasienter i alle aldre med ANF som ikke kan biopsieres trygt med minimal sykelighet, vil biopsikrav som skal utføres ved NIH Clinical Center fravikes fra kvalifikasjonskriteriene. I dette tilfellet vil gjennomgang av tilgjengelig arkivvev av NIH Pathology være nødvendig for å bekrefte diagnosen ANF, som er obligatorisk for kvalifisering.

• Målbar sykdom: Pasienter må ha minst én målbar ANF definert som en lesjon på minst 3 centimeter (cm) målt i én dimensjon. Målbarhet og egnethet for volumetrisk MR-analyse av mål-ANF må bekreftes med NCI POB før du registrerer en pasient. Mål-ANF vil bli definert som den klinisk mest relevante ANF, som må være mottagelig for volumetrisk MR-analyse.

  - Tidligere terapier:

• Siden det ikke finnes noen standard effektiv kjemoterapi for pasienter med NF1 og ANF, kan pasienter behandles i denne studien uten å ha mottatt tidligere medisinsk behandling rettet mot deres ANF.
• Undersøkelsesmidler/biologiske terapier (ikke kjemoterapi): Pasienter som har mottatt tidligere undersøkelsesmidler eller biologiske terapier er kvalifisert for innmelding. Minst 30 dager eller 5 halveringstider må ha gått siden du mottok medisinsk behandling rettet mot enhver NF1-relatert svulst. Pasienter som har mottatt tidligere medisinsk behandling for en NF1-relatert tumormanifestasjon, må ha kommet seg etter de akutte toksiske effektene av all tidligere behandling til grad 1 CTCAEv5 bortsett fra gjenværende alopecia eller grad 2 perifer nevropati før registrering før de gikk inn i denne studien.
• Kjemoterapimidler: Pasienter som fikk kjemoterapi må ha blitt friske (CTCAE Grade
• Pasienter som fikk adjuvant strålebehandling må ha fullført og blitt fullstendig restituert etter de akutte effektene av strålebehandling. Pasienter som tidligere har fått strålebehandling er kvalifisert for innmelding. Det skal ha gått minst 6 uker siden siste strålebehandling og behandlingsstart. Den eneste mål-ANF kan ikke ha mottatt stråling tidligere.
• Det må ha gått minst 28 dager siden alle større operasjoner, med tegn på god sårtilheling. Minimalt invasive biopsier og sentrallinjeplasseringer regnes ikke som store operasjoner.

• Pasienter som tidligere har fått behandling med abemaciclib eller en annen spesifikk CDK4/6-hemmer er ikke kvalifisert for registrering

  • Tilstrekkelig ytelsesskala (Lansky/Karnofsky >=70%).
  • Tilstrekkelig organfunksjon som definert nedenfor:
• Hematologisk funksjon: Pasienter må ha et absolutt nøytrofiltall >= 1500/milliliter, hemoglobin >= 9 g/dL (transfusjonsuavhengig, definert som å ikke motta blodtransfusjon med mindre det er relatert til traumer eller operasjoner), og blodplater mindre enn eller lik 100 000/ mililiter (transfusjonsuavhengig, definert som å ikke motta blodplatetransfusjoner med mindre det er relatert til traumer eller operasjoner)
• Leverfunksjon: Pasienter må ha bilirubin innen 1,5 x øvre normalgrense for alder, med unntak av de med Gilbert syndrom, og ASAT/ALAT innenfor
• Nyrefunksjon: Pasienter må ha kreatininclearance eller radioisotop GFR >=60ml/min/1,73 m^2 eller et normalt serumkreatinin basert på alder, beskrevet nedenfor.
• Alder (år) er >12 og
• Alder (år) er >15, da maksimalt serumkreatinin (mg/dL) = 1,5

• Hjertefunksjon: Normal ejeksjonsfraksjon (EKHO eller hjerte-MR) >= 53 % (eller den institusjonelle normalen; hvis et område er gitt, vil den øvre verdien av området bli brukt); QTC eller QTcF

  • Vilje til å unngå grapefrukt eller grapefruktjuice under administrering av abemaciclib
  • Informert samtykke: Subjektets eller juridisk autoriserte representants (LAR) evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument. Alle pasienter eller deres juridiske foresatte (hvis pasienten er < 18 år) må signere et IRB-godkjent dokument med informert samtykke for å demonstrere deres forståelse av undersøkelsens natur og risikoene ved denne studien før noen protokollrelaterte studier utføres. Når det er hensiktsmessig, vil pediatriske emner inkluderes i alle diskusjoner.
  • Basert på dyrestudier kan effekten av abemaciclib forårsake fosterskader. Av disse grunner må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode under behandlingen og i minst 3 måneder etter siste dose av abemaciclib. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen må også samtykke i å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 4 måneder etter fullført administrering av abemaciclib
• Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha en negativ serumgraviditetstest innen 7 dager etter den første dosen av abemaciclib.
• En kvinne anses å være i fertil alder hvis hun er postmenarkeal, ikke har nådd en postmenopausal tilstand (>= 12 sammenhengende måneder med amenoré uten annen identifisert årsak enn overgangsalderen), og ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering (fjerning av eggstokker og/eller livmor).
• Prevensjonsmetoder kan inkludere intrauterine enheter (IUD), eller barrieremetode, et sæddrepende middel bør legges til som en dobbel barrierebeskyttelse; abstinens er også akseptabelt.
• Tilfeller av graviditet som oppstår under mors eksponering for abemaciclib bør rapporteres. Hvis en pasient eller ektefelle/partner er fastslått å være gravid etter oppstart av abemaciclib, må hun avbryte behandlingen umiddelbart. Data om fosterutfall og amming skal samles inn for regulatorisk rapportering og legemiddelsikkerhetsevaluering.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

• Gravide kvinner, eller kvinner som har til hensikt å bli gravide i løpet av studien, er ekskludert fra denne studien på grunn av de teratogene effektene av abemaciclib. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med disse midlene, bør amming avbrytes hvis moren behandles i studien.
• Kan ikke ha en NF1-relatert svulst som optisk gliom eller ondartet svulst i perifer nerveskjede, som krever behandling med kjemoterapi eller kirurgi.
• Alvorlig(e) eksisterende medisinsk(e) tilstand(er) som vil utelukke deltakelse i denne studien (for eksempel interstitiell lungesykdom, alvorlig dyspné i hvile som krever oksygenbehandling, historie med større kirurgisk reseksjon som involverer mage eller tynntarm som ville utelukke tilstrekkelig absorpsjon, eller allerede eksisterende Crohn s sykdom eller ulcerøs kolitt eller en allerede eksisterende kronisk tilstand som resulterer i baseline grad 2 eller høyere diaré).
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, aktive blødningsdiateser eller nyretransplantasjon, eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav.
• Personlig historie med noen av følgende tilstander: synkope av kardiovaskulær etiologi, ventrikulær arytmi av patologisk opprinnelse (inkludert, men ikke begrenset til, ventrikkeltakykardi og ventrikkelflimmer), eller plutselig hjertestans.
• Aktiv bakteriell infeksjon (krever intravenøs [IV] antibiotika ved initiering av studiebehandling), soppinfeksjon eller påvisbar virusinfeksjon (som kjent human immunsviktvirus positivitet eller med kjent aktiv hepatitt B eller C [for eksempel hepatitt B overflateantigenpositiv ]. Pasienter med HIV som har tilstrekkelig CD4-tall og som ikke har behov for antiviral behandling vil være kvalifisert. MERK: Screening er ikke nødvendig for påmelding.
• Pasienter med interstitiell lungesykdom
• Krever behandling med sterke CYP3A-hemmere eller induktorer
• Manglende evne til å svelge tabletter, siden tabletter ikke kan knuses eller brytes.
• Manglende evne til å gjennomgå MR og/eller kontraindikasjon for MR-undersøkelser etter MR-protokollen (se Studieprosedyremanual). Proteser eller ortopediske eller tannreguleringer som vil forstyrre volumetrisk analyse av mål-ANF på MR.
• Refraktær kvalme og oppkast som vil begrense legemiddeladministrasjonen etter hovedetterforskerens oppfatning
• Kjent alvorlig overfølsomhet overfor abemaciclib eller ethvert hjelpestoff av abemaciclib eller historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som abemaciclib
• Klinisk vurdering av etterforskeren at pasienten ikke bør delta i studien