自己免疫性リウマチ性疾患および HIV/AIDS 患者における COVID-19 コロナバック (CoronavRheum)

年齢と性別が一致したリウマチ性疾患患者 1,254 名と健康な対照 542 名のサンプルを次のように計算しました。

1.A) 年齢と性別が一致した健康な対照群と比較した SLE 患者の評価。 研究者らは各群に 74 人の患者を計算し、健康な対照群と独立して比較します。

• 74人のSLE患者がヒドロキシクロロキン単独で治療された。
• 軽度の免疫抑制（アザチオプリンまたはメトトレキサートおよびプレドニゾン<10 mg/日）を持つSLE患者74名。
• 中等度から重度の免疫抑制（ミコフェノール酸モフェチルまたはシクロホスファミドおよび/またはプレドニゾン＞10mg/日）の患者74名。

• ベリムマブ患者50名（コンビニエンスサンプル）。 合計: 272 人の SLE 患者と 74 人の健康な対照。

  1.B) 年齢と性別を一致させた健康な対照と比較したRA患者の評価。 研究者らは各群に 61 人の患者を計算し、対照群と独立して比較します。

• 従来の合成疾患修飾薬（DMARD）のみを投与されたRA患者61名。
• 抗TNF（抗腫瘍壊死因子）作用を持つ生物学的疾患修飾薬（bDMARD）を投与されたRA患者61名。
• 非抗TNF作用を有し、免疫グロブリン産生（アバタセプトおよびリツキシマブ）に影響を与えるbDMARDを有するRA患者61名。
• 抗IL-6（抗インターロイキン6）作用のあるbDMARD（トシリズマブ）と抗JAK（抗ヤヌスキナーゼ）作用のある合成薬（トファシチニブ）を服用しているRA患者61名。

合計: 244 人の RA 患者 vs. 61 人の健康な対照。 1.C) RA患者におけるワクチン接種の初回投与から4週間のメトトレキサート(MTX)の使用中断の評価。 対象: MTX を安定用量で少なくとも 4 週間使用し、プレドニゾン最大用量 7.5 mg/日を、他の薬剤との併用または非併用で、2 つの群にランダム化して使用する患者: 1 つは治療を安定に維持する群、もう 1 つは治療を中断する群MTXは初回投与から4週間。 研究者らは各群の患者数を 96 人と計算しました。

• 治療法を変更しないMTX患者96名。
• 週4回の申請でワクチン接種当日にMTXのみを中止する96人のMTX患者。

合計: 192 人の RA 患者。

1.D) 年齢と性別が一致した健康な対照群と比較した AS/乾癬性関節炎患者の評価。 研究者らは、年齢と性別を一致させた136人の健康な対照と比較するために、各群の患者136人（合成DMARDを使用した患者136人、bDMARDを使用した患者136人）を計算した。

合計: AS/乾癬性関節炎患者 272 名対健康対照者 136 名。

1. E) リウマチ科 (HCFMUSP) で追跡調査中の他の稀なリウマチ性疾患 (SSc、PM/DM、pSS、全身性血管炎、一次抗リン脂質抗体症候群) の患者 250 人 (各グループ 50 人) の都合の良いサンプルにワクチン接種を行い、他のサンプルからのコントロールのプールを使用して照合しました。

   対照: SLE (n = 74)、RA (n = 61)、および AS/乾癬性関節炎 (n = 136) の対照の必要性に応じて、年齢と性別が一致する 271 人の健康な対照がワクチン接種のために選択されます。 HCFMUSPにて。

2. HIV/AIDS とともに生きる人々 (PLWHA) 研究者らは、私たちのグループが実施した以前の研究において、黄熱病ワクチンの免疫原性をパラメータとして検討しました。 見つかった応答は、PLWHA における中和抗体の p1 = 92% の誘導でした。 ワクチン接種者と対照者の比率が 1:1、検出力 80% でアルファ誤差が 5% であることを考慮すると、サンプルサイズは PLWHA グループでワクチン接種を受けた 271 人、対照群で 271 人となり、効果量は 0.25 になります。

総人口: ARD 患者 1,254 名 + 対照 542 名 + PLWHA グループの患者 271 名 = 患者 2,067 名。

症状日記（1回目と2回目のワクチン接種時に研究対象者に提供される）に加えて、すべての患者と対照者は、新型コロナウイルスの副作用や症状が発生した場合には電子メール、WhatsApp、電話で研究者に連絡するよう指示された。 新型コロナウイルスの疑いがある場合には、RT-PCR と遺伝子型解析が行われます。

プロジェクトの延長フェーズ

腎移植レシピエントを対象にブースター投与（新型コロナウイルス感染症に対するmRNAワクチンの3回目の投与）を用いた臨床試験が行われているが、腎移植レシピエントでは自己免疫性リウマチ性疾患（ARD）患者と同様に、体液性反応不良が高率（約40％）であった。 抗体力価は、陰性反応を示した患者の 3 分の 1 と、抗体力価が低かったすべての患者で 3 回目の投与後に増加しました。 さらに、特定の薬剤（タクロリムス、ミコフェノール酸、グルココルチコイド）による治療を受けている患者は、他の治療法で治療されている患者よりも抗SARS-CoV-2抗体を発現する可能性が低かった。 3回目の投与後に重篤な有害事象は観察されなかった（Werbel et al., 2021; Benotmane et al., 2021）。

したがって、初回ワクチン接種の6か月後にARDs患者に対する追加接種（Sinovac-CoronaVacの3回目の投与）を検討します。 抗 SARS-CoV-2 体液性反応 [抗 SARS-CoV-2 IgG 血清変換および中和抗体 (NAb)] のモニタリングは、3 回目の投与の直前と 6 週間後に実施されます。

この研究の延長段階は、国家研究倫理委員会 (Commissão Nacional de Ética em Pesquisa) によって承認されました (4.951.263)。 署名された更新されたインフォームドコンセントフォームに従って、研究の延長段階に参加することに同意した参加者（患者/対照）のみが含まれます。 予想されるサンプルは患者 1,300 名と対照 340 名です。

ワクチン接種期間中の免疫抑制剤の使用に関するガイダンスは、米国リウマチ学会 (ACR) の最新の推奨事項 (https://www.rheumatology.org/Portals/0/Files/COVID-19-Vaccine-Clinical) に準拠します。 -ガイダンス-リウマチ疾患の概要.pdf)。

研究の第1段階と同様に、症状日記（3回目のワクチン接種時に研究対象者に提供される）に加えて、すべての患者と対照者は、副作用や副作用が発生した場合には電子メール、WhatsApp、電話で研究者に連絡するよう指示された。新型コロナウイルスの症状。 新型コロナウイルスの疑いがある場合には、RT-PCR と遺伝子型解析が行われます。

この第 4 相試験内に組み込まれた探索的サブ研究では、運動が関節炎に対する免疫反応を高める可能性があるという作業仮説に基づいて、AS/乾癬性関節炎で構成されたサブサンプル (n=60) が、ワクチン接種の 1 時間前に運動を受けるか何も受けないかにランダムに割り当てられます。免疫不全患者に利益をもたらすワクチン。 この運動セッションは経験豊富な運動生理学者によって行われ、簡単な特別なウォーミングアップと、左腕（ワクチン接種に使用したのと同じ腕）での 3 つの片側抵抗運動（側方挙上、上腕二頭筋カール、頭上伸展）で構成されます。 エクササイズはダンベルを使用し、偏心収縮と同心収縮を行います（最大8～12回を4セット）。 エクササイズとセット間のインターバルは30秒となります。 エクササイズセッションの合計時間は約 20 分です。 運動セッションの終了から 30 分後、患者は同じ腕 (つまり、左腕) にワクチンを接種します。 運動セッションの直後、24 時間後および 48 時間後に、運動した腕の局所的な痛み (筋肉痛) が視覚的アナログスケール (0 (痛みなし) ～ 100 (最悪の痛み)) で評価されます。 運動誘発性の浮腫は、上腕二頭筋の周囲測定によって決定されます。 参加者はまた、ボーグスケールを使用して、運動後の自己知覚運動量を報告します。 免疫原性（主要結果）を評価するための血液サンプルは、第 4 相試験で提案されたのと同じスケジュールに従います。 対照群は介入を受けず、第4相試験で採用されたワクチン接種計画に従うことになる。

プロジェクトの延長フェーズの修正

理論的根拠：新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に対する同種ワクチンスキーム（最初の2回の投与）と異種免疫を比較した臨床試験があり、後者は忍容性が高く、健康な個人の免疫原性が改善されたことが示唆されている（Hillus et al.、2021）。 動物モデルでは、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に対して不活化したワクチンを2回投与した後に、mRNAワクチンによる3回目のワクチン投与（ブースター）を適用すると、比較的高レベルの中和抗体とT細胞反応が誘導されるという証拠がある（Zhang et al., 2021） ）。 したがって、このプロジェクトには次の拡張機能の分析を含めます。

1. 3回目のCoronaVacワクチン接種後に体液性反応（抗SARS-CoV-2 S1/S2 IgGおよび/または中和抗体）を示さない患者および対照者には、全国ワクチン接種計画に従って、利用可能な異種ワクチンによる追加接種が行われます。 ARD患者におけるCOVID-19の影響。
2. 異種ワクチン追加免疫の4～8週間後に、新しい血清学的分析（抗SARS-CoV-2 S1/S2 IgGおよび中和抗体）が実施されます。 免疫原性は、S1 抗原および S2 抗原に対する総 IgG 抗体および中和抗体の血清変換率を通じて評価されます。
3. さらに、参加者は、発生した標準化された変化を日記に書き留め、電子メールまたは WhatsApp で調査員に連絡するよう指示されます。
4. ワクチン接種期間中の免疫抑制剤の使用に関する米国リウマチ学会 (ACR) の最新の推奨事項に従います (https://www.rheumatology.org/Portals/0/Files/COVID-19-Vaccine-Clinical) -ガイダンス-リウマチ疾患の概要.pdf)。

プロジェクトの延長段階に対するこの修正は、国家研究倫理委員会 (Commissão Nacional de Ética em Pesquisa) によって承認されました (5.014.175)。 署名済みの更新されたインフォームドコンセントフォームに従って、研究の延長段階へのこの修正に参加することに同意した参加者（患者/対照）のみが含まれます。