COVID-19 CoronaVac chez les patients atteints de maladies rhumatismales auto-immunes et du VIH/SIDA (CoronavRheum)

Un échantillon de 1254 patients atteints de maladies rhumatismales et de 542 témoins sains appariés pour l'âge et le sexe a été calculé comme suit.

1.A) Évaluation des patients atteints de LES par rapport à un groupe témoin sain apparié pour l'âge et le sexe. Les investigateurs ont calculé 74 patients dans chaque bras, qui seront comparés indépendamment au groupe témoin sain :

• 74 patients atteints de LES traités par hydroxychloroquine seule ;
• 74 patients atteints de LES présentant une immunosuppression légère (azathioprine ou méthotrexate et prednisone <10 mg/jour) ;
• 74 patients présentant une immunosuppression modérée à sévère (mycophénolate mofétil ou cyclophosphamide et/ou prednisone > 10 mg/jour) ;

• 50 patients avec belimumab (échantillon de commodité). Total : 272 patients atteints de LES et 74 témoins sains.

  1.B) Évaluation des patients atteints de PR par rapport à des témoins sains appariés pour l'âge et le sexe. Les investigateurs ont calculé 61 patients dans chaque bras, qui seront indépendamment comparés au groupe témoin :

• 61 patients atteints de PR uniquement avec des médicaments synthétiques conventionnels modificateurs de la maladie (DMARD) ;
• 61 patients atteints de PR avec des médicaments biologiques modificateurs de la maladie (bDMARD) à action anti-TNF (facteur de nécrose anti-tumorale) ;
• 61 patients atteints de PR avec des bDMARD à action non anti-TNF et ayant un impact sur la production d'immunoglobulines (abatacept et rituximab) ;
• 61 patients atteints de PR avec des bDMARD à action anti-IL-6 (anti-interleukine-6) (tocilizumab) et des médicaments de synthèse à action anti-JAK (anti-janus kinase) (tofacitinib).

Total : 244 patients atteints de PR contre 61 témoins sains. 1.C) Évaluation de l'interruption de l'utilisation du méthotrexate (MTX) pendant 4 semaines à partir de la première dose de vaccination chez les patients atteints de PR. Inclusion : patients utilisant du MTX à dose stable depuis au moins 4 semaines, prednisone dose maximale de 7,5 mg/jour, en association ou non avec d'autres médicaments, à randomiser en deux bras : l'un qui maintient la thérapie stable et l'autre qui suspend MTX pendant 4 semaines à partir de la première dose. Les investigateurs ont calculé 96 patients dans chaque bras :

• 96 patients MTX dont le traitement ne sera pas modifié ;
• 96 patients MTX qui arrêteront uniquement le MTX le jour de la vaccination pour 4 applications hebdomadaires.

Total : 192 patients atteints de PR.

1.D) Évaluation de patients atteints de SA/arthrite psoriasique par rapport à un groupe témoin sain apparié pour l'âge et le sexe. Les enquêteurs ont calculé 136 patients dans chaque bras, 136 avec des DMARD synthétiques et 136 avec des bDMARD, à comparer avec 136 témoins sains appariés pour l'âge et le sexe.

Total : 272 patients atteints de SA/arthrite psoriasique contre 136 témoins sains.

1. E) Un échantillon de convenance de 250 (50 dans chaque groupe) patients atteints d'autres maladies rhumatismales rares (SSc, PM/DM, pSS, vascularite systémique et syndrome primaire des anticorps antiphospholipides) suivis dans le service de rhumatologie (HCFMUSP) sera vacciné et appariés à l'aide du groupe de témoins des autres échantillons.

   Témoins : 271 témoins sains appariés pour l'âge et le sexe seront inclus selon le besoin de témoins pour le LES (n = 74), la PR (n = 61) et la SA/arthrite psoriasique (n = 136) seront sélectionnés pour recevoir le vaccin au HCFMUSP.

2. PERSONNES VIVANT AVEC LE VIH/SIDA (PVVIH) Les enquêteurs ont considéré l'immunogénicité du vaccin contre la fièvre jaune comme paramètre dans une précédente étude réalisée par notre groupe. La réponse trouvée était p1 = 92% d'induction d'anticorps neutralisants chez les PVVIH. Compte tenu du rapport 1:1 entre vaccinés et témoins, erreur alpha de 5 % avec une puissance de 80 %, la taille de l'échantillon sera de 271 vaccinés dans le groupe PVVIH et de 271 dans le groupe témoin, avec une taille d'effet de 0,25.

Population totale : 1254 patients MRA + 542 témoins + 271 patients du groupe PVVIH = 2067 patients.

En plus d'un journal des symptômes (fourni aux sujets de recherche sur les 1ère et 2ème doses de vaccin), tous les patients et témoins ont été invités à contacter les chercheurs par e-mail, WhatsApp et téléphone en cas d'effets indésirables ou de symptômes de COVID. En cas de suspicion de COVID, une RT-PCR et un génotypage sont en cours.

Phase d'extension du projet

Il existe des essais cliniques utilisant une dose de rappel (troisième dose de vaccin à ARNm contre le COVID-19) chez des receveurs de greffe rénale, qui, comme les patients atteints de maladies rhumatismales auto-immunes (MRA), présentaient des taux élevés (environ 40 %) de mauvaise réponse humorale. Les titres d'anticorps ont augmenté après la troisième dose chez un tiers des patients qui avaient une réponse négative et chez tous les patients qui avaient de faibles titres d'anticorps. De plus, les patients sous traitement avec des médicaments spécifiques (tacrolimus, mycophénolate et glucocorticoïdes) étaient moins susceptibles de développer des anticorps anti-SARS-CoV-2 que ceux traités avec d'autres régimes. Aucun événement indésirable grave n'a été observé après la troisième dose (Werbel et al., 2021 ; Benotmane et al., 2021).

Par conséquent, nous envisageons une dose de rappel (troisième dose de Sinovac-CoronaVac) pour les patients atteints de MRA 6 mois après la primo-vaccination. Le suivi de la réponse humorale anti-SARS-CoV-2 [séroconversion IgG anti-SARS-CoV-2 et anticorps neutralisants (NAb)] sera effectué immédiatement avant la troisième dose et 6 semaines après.

Cette phase d'extension de l'étude a été approuvée par le Comité national d'éthique de la recherche (Comissão Nacional de Ética em Pesquisa) (4.951.263). Seuls les participants (patients/témoins) qui acceptent de participer à la phase d'extension de l'étude seront inclus conformément au formulaire de consentement éclairé mis à jour et signé. L'échantillon attendu est de 1300 patients et 340 témoins.

Les conseils sur l'utilisation des médicaments immunosuppresseurs pendant la période de vaccination seront conformes aux recommandations mises à jour de l'American College of Rheumatology (ACR) (https://www.rheumatology.org/Portals/0/Files/COVID-19-Vaccine-Clinical -Guidance-RhumaticDiseasesSummary.pdf).

Semblable à la première phase de l'étude, en plus d'un journal des symptômes (fourni aux sujets de recherche sur les 3e doses de vaccin), tous les patients et témoins ont été invités à contacter les chercheurs par e-mail, WhatsApp et téléphone en cas d'effets indésirables ou symptômes de la COVID. En cas de suspicion de COVID, une RT-PCR et un génotypage sont en cours.

Dans une sous-étude exploratoire nichée dans cet essai de phase 4, un sous-échantillon composé de SA/arthrite psoriasique (n = 60) sera assigné au hasard pour recevoir de l'exercice ou rien 1 heure avant la vaccination, sous l'hypothèse de travail que l'exercice peut stimuler les réponses immunitaires au vaccin, ce qui profiterait aux patients immunodéprimés. La séance d'exercices sera menée par des physiologistes de l'exercice expérimentés et comprendra un bref échauffement spécifique et 3 exercices de résistance unilatérale (élévation latérale, flexion du biceps et extension au-dessus de la tête) dans le bras gauche (le même bras utilisé pour la vaccination). Les exercices seront effectués à l'aide d'haltères, avec des contractions excentriques et concentriques (4 séries de 8-12 répétitions maximum). L'intervalle entre les exercices et les séries sera de 30 secondes. La durée totale de la séance d'exercices sera d'environ 20 minutes. Trente minutes après la fin de la séance d'exercice, les patients recevront le vaccin dans le même bras (c'est-à-dire le bras gauche). Immédiatement, 24h et 48h après la séance d'exercice, la douleur locale (douleur musculaire) dans le bras exercé sera évaluée par une échelle visuelle analogique (0 [pas de douleur] à 100 [pire douleur possible]). L'œdème induit par l'exercice sera déterminé par des mesures de la circonférence du biceps. Les participants rapporteront également l'effort auto-perçu après l'exercice en utilisant l'échelle de Borg. L'échantillon de sang pour évaluer l'immunogénicité (résultat principal) suivra le même calendrier proposé dans l'essai de phase 4. Le groupe témoin ne recevra aucune intervention et suivra le schéma de vaccination adopté dans l'essai de phase 4.

Avenant à la phase d'extension du projet

Justification : Il existe des essais cliniques comparant le schéma vaccinal homologue (deux premières doses) contre le COVID-19 par rapport à l'immunisation hétérologue suggérant que cette dernière a été bien tolérée et a amélioré l'immunogénicité des individus en bonne santé (Hillus et al., 2021). Dans les modèles animaux, il est prouvé que l'application d'une troisième dose de vaccin (rappel) avec un vaccin à ARNm après deux doses de vaccin inactivé contre le COVID-19 induit un niveau relativement plus élevé d'anticorps neutralisants et de réponse des lymphocytes T (Zhang et al., 2021 ). Ainsi, nous inclurons les analyses d'extension suivantes dans ce projet :

1. Pour les patients et les témoins sans réponse humorale (anti-SARS-CoV-2 S1/S2 IgG et/ou anticorps neutralisants) après la 3ème dose de vaccin CoronaVac, une dose de rappel avec le vaccin hétérologue disponible sera administrée conformément au Plan National de Vaccination du COVID-19 chez les patients atteints de MRA.
2. Une nouvelle analyse sérologique sera réalisée (IgG anti-SARS-CoV-2 S1/S2 et anticorps neutralisants) 4 à 8 semaines après le rappel du vaccin hétérologue. L'immunogénicité sera évaluée par les taux de séroconversion des anticorps IgG totaux contre les antigènes S1 et S2 et les anticorps neutralisants.
3. De plus, les participants seront invités à noter dans un journal les changements standardisés qui se produisent et à contacter les enquêteurs par e-mail ou WhatsApp.
4. Les recommandations mises à jour de l'American College of Rheumatology (ACR) concernant l'utilisation de médicaments immunosuppresseurs pendant la période de vaccination seront suivies (https://www.rheumatology.org/Portals/0/Files/COVID-19-Vaccine-Clinical -Guidance-RhumaticDiseasesSummary.pdf).

Cet amendement à la phase d'extension du projet a été approuvé par le Comité national d'éthique de la recherche (Comissão Nacional de Ética em Pesquisa) (5.014.175). Seuls les participants (patients/témoins) qui acceptent de participer à cet amendement à la phase d'extension de l'étude seront inclus conformément au formulaire de consentement éclairé mis à jour et signé.