COVID-19 CoronaVac у пациентов с аутоиммунными ревматическими заболеваниями и ВИЧ/СПИДом (CoronavRheum)

Выборка из 1254 пациентов с ревматическими заболеваниями и 542 здоровых лиц контрольной группы, сопоставимых по возрасту и полу, была рассчитана следующим образом.

1.A) Оценка пациентов с СКВ по сравнению со здоровой контрольной группой, сопоставимой по возрасту и полу. Исследователи насчитали по 74 пациента в каждой группе, которые будут независимо сравниваться со здоровой контрольной группой:

• 74 пациента с СКВ, получавших только гидроксихлорохин;
• 74 больных СКВ с легкой иммуносупрессией (азатиоприн или метотрексат и преднизолон <10 мг/сут);
• 74 пациента с умеренной или тяжелой иммуносупрессией (микофенолата мофетил или циклофосфамид и/или преднизолон >10 мг/день);

• 50 пациентов с белимумабом (удобная выборка). Итого: 272 больных СКВ и 74 здоровых в контрольной группе.

  1.B) Оценка пациентов с РА по сравнению со здоровым контролем, сопоставимым по возрасту и полу. Исследователи насчитали по 61 пациенту в каждой группе, которые будут независимо сравниваться с контрольной группой:

• 61 пациент с РА только с обычными синтетическими лекарствами, модифицирующими болезнь (DMARDs);
• 61 больной РА получал биологические болезнь-модифицирующие препараты (бБПВП) с анти-ФНО (против фактора некроза опухоли) действием;
• 61 больной РА с бБМАРП с неанти-ФНО действием и с влиянием на продукцию иммуноглобулинов (абатацепт и ритуксимаб);
• 61 больной РА с bDMARD с анти-ИЛ-6 (анти-интерлейкином-6) действием (тоцилизумаб) и синтетическими препаратами с анти-JAK (анти-янус-киназным) действием (тофацитиниб).

Итого: 244 пациента с РА против 61 здорового контроля. 1.C) Оценка перерыва в применении метотрексата (МТ) на 4 недели после введения первой дозы вакцины у больных РА. Включено: пациенты, принимающие метотрексат в стабильной дозе в течение не менее 4 недель, максимальная доза преднизолона 7,5 мг/сут, в комбинации или без других препаратов, должны быть рандомизированы в две группы: в одной сохраняется стабильная терапия, а в другой приостанавливается. МТХ в течение 4 недель с момента первой дозы. Исследователи подсчитали по 96 пациентов в каждой группе:

• 96 пациентов с метотрексатом, которым не будет изменена терапия;
• 96 пациентов с метотрексатом, которые прекратят принимать только метотрексат в день вакцинации в течение 4 еженедельных аппликаций.

Всего: 192 больных РА.

1.D) Оценка пациентов с АС/псориатическим артритом по сравнению со здоровой контрольной группой, сопоставимой по возрасту и полу. Исследователи насчитали по 136 пациентов в каждой группе, 136 с синтетическими DMARD и 136 с bDMARD, для сравнения со 136 здоровыми контрольными группами, сопоставимыми по возрасту и полу.

Итого: 272 пациента с АС/псориатическим артритом против 136 здоровых людей из контрольной группы.

1. E) Удобная выборка из 250 (по 50 в каждой группе) пациентов с другими редкими ревматическими заболеваниями (SSc, PM/DM, pSS, системный васкулит и синдром первичных антифосфолипидных антител), наблюдаемых в отделении ревматологии (HCFMUSP), будет вакцинирована и сопоставлены с использованием пула контролей из других образцов.

   Контрольная группа: 271 здоровая контрольная группа, сопоставимая по возрасту и полу, будет включена в соответствии с потребностью в контрольной группе для получения вакцины от СКВ (n = 74), РА (n = 61) и АС/псориатического артрита (n = 136). в ХКФМУСП.

2. ЛЮДИ, ЖИВУЩИЕ С ВИЧ/СПИДом (ЛЖВС) Исследователи рассматривали иммуногенность вакцины против желтой лихорадки как параметр в предыдущем исследовании, проведенном нашей группой. Обнаруженный ответ представлял собой p1 = 92% индукции нейтрализующих антител у ЛЖВС. Учитывая соотношение между вакцинированными и контрольной группой 1:1, альфа-ошибку 5% при мощности 80%, размер выборки составит 271 вакцинированный в группе ЛЖВС и 271 в контрольной группе с размером эффекта 0,25.

Общая популяция: 1254 больных ОРЗ + 542 контрольных + 271 больной в группе ЛЖВС = 2067 больных.

В дополнение к дневнику симптомов (предоставляемому субъектам исследования после 1-й и 2-й доз вакцины) все пациенты и контрольная группа были проинструктированы связываться с исследователями по электронной почте, WhatsApp и телефону в случае побочных эффектов или симптомов COVID. При подозрении на COVID проводят ОТ-ПЦР и генотипирование.

Расширенный этап проекта

Проводятся клинические испытания с использованием бустерной дозы (третья доза мРНК-вакцины против COVID-19) у реципиентов почечного трансплантата, у которых, как и у пациентов с аутоиммунными ревматическими заболеваниями (АРЗ), были высокие показатели (около 40%) плохого гуморального ответа. Титры антител повышались после третьей дозы у одной трети пациентов с отрицательным ответом и у всех пациентов с низкими титрами антител. Кроме того, у пациентов, получавших терапию специфическими препаратами (такролимус, микофенолат и глюкокортикоиды), вероятность выработки антител против SARS-CoV-2 была ниже, чем у пациентов, получавших другие схемы. Серьезных побочных эффектов после третьей дозы не наблюдалось (Werbel et al., 2021; Benotmane et al., 2021).

Поэтому мы рассматриваем бустерную дозу (третья доза Sinovac-CoronaVac) для пациентов с ОРЗ через 6 месяцев после первичной вакцинации. Мониторинг гуморального ответа против SARS-CoV-2 [сероконверсия IgG против SARS-CoV-2 и нейтрализующее антитело (NAb)] будет проводиться непосредственно перед введением третьей дозы и через 6 недель после нее.

Эта дополнительная фаза исследования была одобрена Национальным комитетом по этике исследований (Comissão Nacional de Ética em Pesquisa) (4.951.263). Только участники (пациенты/контроль), которые согласны участвовать в расширенной фазе исследования, будут включены в соответствии с подписанной обновленной формой информированного согласия. Ожидаемая выборка составляет 1300 пациентов и 340 контрольных.

Руководство по использованию иммунодепрессантов в период вакцинации будет соответствовать обновленным рекомендациям Американской коллегии ревматологов (ACR) (https://www.rheumatology.org/Portals/0/Files/COVID-19-Vaccine-Clinical). -Guidance-RheumaticDiseasesSummary.pdf).

Как и на первом этапе исследования, в дополнение к дневнику симптомов (предоставляемому субъектам исследования после 3-й дозы вакцины) все пациенты и контрольная группа были проинструктированы связываться с исследователями по электронной почте, WhatsApp и телефону в случае побочных эффектов или симптомы COVID. При подозрении на COVID проводят ОТ-ПЦР и генотипирование.

В предварительном подисследовании, вложенном в это исследование фазы 4, подвыборка, состоящая из пациентов с АС/псориатическим артритом (n=60), будет случайным образом распределена для выполнения физических упражнений или их отсутствия за 1 час до вакцинации в соответствии с рабочей гипотезой о том, что физические упражнения могут усилить иммунный ответ на вакцина, которая поможет пациентам с ослабленным иммунитетом. Упражнения будут проводиться опытными физиологами и будут включать в себя краткую специальную разминку и 3 односторонних упражнения с отягощениями (боковой подъем, сгибание бицепса и разгибание над головой) для левой руки (той же руки, которая использовалась для вакцинации). Упражнения будут выполняться с использованием гантелей, с эксцентрическими и концентрическими сокращениями (4 подхода по 8-12 повторений максимум). Интервал между упражнениями и сетами будет 30 секунд. Общая продолжительность тренировки составит примерно 20 минут. Через тридцать минут после окончания тренировки пациенты получат вакцину в ту же руку (то есть в левую руку). Немедленно, через 24 часа и 48 часов после тренировки, локальная боль (мышечная болезненность) в тренируемой руке будет оцениваться по визуальной аналоговой шкале (от 0 [нет боли] до 100 [самая сильная возможная боль]). Отек, вызванный физической нагрузкой, будет определяться измерением окружности бицепса. Участники также будут сообщать о самовосприятии напряжения после тренировки с использованием шкалы Борга. Образец крови для оценки иммуногенности (первичный результат) будет следовать тому же графику, который был предложен в исследовании фазы 4. Контрольная группа не будет подвергаться никакому вмешательству и будет следовать схеме вакцинации, принятой в испытании фазы 4.

Поправка к этапу продления проекта

Обоснование: Имеются клинические испытания, сравнивающие схему гомологичной вакцины (две первые дозы) против COVID-19 с гетерологичной иммунизацией, предполагающие, что последняя хорошо переносилась и улучшала иммуногенность здоровых людей (Hillus et al., 2021). В моделях на животных есть доказательства того, что применение третьей дозы вакцины (бустерной) с мРНК-вакциной после двух доз вакцины, инактивированной против COVID-19, вызывает относительно более высокий уровень нейтрализующих антител и Т-клеточный ответ (Zhang et al., 2021). ). Таким образом, мы включим в этот проект следующие анализы расширений:

1. Пациентам и контрольной группе без гуморального ответа (анти-SARS-CoV-2 S1/S2 IgG и/или нейтрализующие антитела) после 3-й дозы вакцины CoronaVac будет введена бустерная доза доступной гетерологичной вакцины в соответствии с Национальным планом вакцинации. COVID-19 у больных ОРЗ.
2. Новый серологический анализ (анти-SARS-CoV-2 S1/S2 IgG и нейтрализующие антитела) будет проведен через 4-8 недель после ревакцинации гетерологичной вакциной. Иммуногенность будет оцениваться по степени сероконверсии общих антител IgG против антигенов S1 и S2 и нейтрализующих антител.
3. Кроме того, участникам будет предложено записывать в дневник стандартизированные изменения, которые происходят, и связываться со следователями по электронной почте или WhatsApp.
4. Будут соблюдаться обновленные рекомендации Американского колледжа ревматологов (ACR) относительно использования иммунодепрессантов в период вакцинации (https://www.rheumatology.org/Portals/0/Files/COVID-19-Vaccine-Clinical -Guidance-RheumaticDiseasesSummary.pdf).

Эта поправка к этапу продления проекта была одобрена Национальным комитетом по этике исследований (Comissão Nacional de Ética em Pesquisa) (5.014.175). Только участники (пациенты/контроль), которые согласны участвовать в этой поправке к расширенной фазе исследования, будут включены в соответствии с подписанной обновленной формой информированного согласия.