COVID-19 CoronaVac hos patienter med autoimmune gigtsygdomme og HIV/AIDS (CoronavRheum)

En prøve på 1254 patienter med reumatiske sygdomme og 542 raske kontroller matchet for alder og køn blev beregnet som følger.

1.A) Evaluering af patienter med SLE sammenlignet med en rask kontrolgruppe matchet for alder og køn. Efterforskerne beregnede 74 patienter i hver arm, som vil blive sammenlignet uafhængigt med den raske kontrolgruppe:

• 74 SLE-patienter behandlet med hydroxychloroquin alene;
• 74 SLE-patienter med mild immunsuppression (azathioprin eller methotrexat og prednison <10 mg/dag);
• 74 patienter med moderat til svær immunsuppression (mycophenolatmofetil eller cyclophosphamid og/eller prednison >10 mg/dag);

• 50 patienter med belimumab (bekvemmelighedsprøve). I alt: 272 SLE-patienter og 74 raske kontroller.

  1.B) Evaluering af RA-patienter sammenlignet med raske kontroller matchet for alder og køn. Efterforskerne beregnede 61 patienter i hver arm, som vil blive uafhængigt sammenlignet med kontrolgruppen:

• 61 RA-patienter kun med konventionelle syntetiske sygdomsmodificerende lægemidler (DMARD'er);
• 61 RA-patienter med biologiske sygdomsmodificerende lægemidler (bDMARD'er) med anti-TNF (anti-tumornekrosefaktor) virkning;
• 61 RA-patienter med bDMARDs med ikke-anti-TNF-virkning og med indvirkning på produktionen af ​​immunglobuliner (abatacept og rituximab);
• 61 RA-patienter med bDMARD'er med anti-IL-6 (anti-interleukin-6) virkning (tocilizumab) og syntetiske lægemidler med anti-JAK (anti-janus kinase) virkning (tofacitinib).

I alt: 244 RA-patienter vs. 61 raske kontroller. 1.C) Evaluering af afbrydelse af brugen af ​​methotrexat (MTX) i 4 uger fra den første vaccinationsdosis hos RA-patienter. Inklusion: Patienter, der bruger MTX i en stabil dosis i mindst 4 uger, maksimal prednison-dosis på 7,5 mg/dag, i forbindelse med eller ej med andre lægemidler, randomiseres i to arme: en, der holder behandlingen stabil, og den anden, der suspenderer MTX i 4 uger fra første dosis. Efterforskerne beregnede 96 patienter i hver arm:

• 96 MTX-patienter, som ikke vil få ændret deres behandling;
• 96 MTX-patienter, som kun stopper MTX på vaccinationsdagen i 4 ugentlige ansøgninger.

I alt: 192 RA-patienter.

1.D) Evaluering af patienter med AS/psoriasisgigt sammenlignet med en rask kontrolgruppe matchet for alder og køn. Efterforskerne beregnede 136 patienter i hver arm, 136 med syntetiske DMARD'er og 136 med bDMARD'er, for at blive sammenlignet med 136 raske kontroller matchet for alder og køn.

I alt: 272 patienter med AS/psoriasisgigt vs. 136 raske kontroller.

1. E) En bekvemmelighedsprøve på 250 (50 i hver gruppe) patienter med andre sjældne gigtsygdomme (SSc, PM/DM, pSS, systemisk vaskulitis og primært antiphospholipid antistofsyndrom), som følges op i Rheumatology Division (HCFMUSP), vil blive vaccineret og matchede ved hjælp af puljen af ​​kontroller fra de andre prøver.

   Kontroller: 271 raske kontroller matchet for alder og køn vil blive inkluderet i henhold til behovet for kontroller for SLE (n = 74), RA (n = 61) og AS/psoriasisgigt (n = 136) vil blive udvalgt til at modtage vaccinen hos HCFMUSP.

2. MENNESKER, DER LEVER MED HIV/AIDS (PLWHA) Efterforskerne betragtede immunogeniciteten af ​​vaccinen mod gul feber som en parameter i en tidligere undersøgelse udført af vores gruppe. Det fundne respons var p1 = 92 % induktion af neutraliserende antistoffer i PLWHA. I betragtning af forholdet 1:1 mellem vaccinerede og kontroller, alfa-fejl på 5% med 80% power, vil prøvestørrelsen være 271 vaccinerede i PLWHA-gruppen og 271 i kontrolgruppen, med en effektstørrelse på 0,25.

Samlet population: 1254 ARD-patienter + 542 kontroller + 271 patienter i PLWHA-gruppen = 2067 patienter.

Ud over en symptomdagbog (udleveret til forsøgspersoner på 1. og 2. vaccinedosis) blev alle patienter og kontroller instrueret i at kontakte forskerne via e-mail, WhatsApp og telefon i tilfælde af bivirkninger eller symptomer på COVID. I tilfælde af mistanke om COVID udføres RT-PCR og genotypebestemmelse.

Udvidelsesfase af projektet

Der er kliniske forsøg med en boosterdosis (tredje dosis af mRNA-vaccine mod COVID-19) hos nyretransplanterede modtagere, der ligesom patienter med autoimmune reumatiske sygdomme (ARD'er) havde høje rater (ca. 40 %) af dårlig humoral respons. Antistoftitre steg efter den tredje dosis hos en tredjedel af patienterne, som havde negativ respons, og hos alle patienter, som havde lave antistoftitre. Derudover var patienter i behandling med specifikke lægemidler (tacrolimus, mycophenolat og glukokortikoider) mindre tilbøjelige til at udvikle anti-SARS-CoV-2-antistoffer end dem, der blev behandlet med andre regimer. Ingen alvorlige bivirkninger blev observeret efter den tredje dosis (Werbel et al., 2021; Benotmane et al., 2021).

Derfor overvejer vi en boosterdosis (tredje dosis Sinovac-CoronaVac) til ARDs-patienter 6 måneder efter den primære vaccination. Overvågningen af ​​anti-SARS-CoV-2 humoral respons [anti-SARS-CoV-2 IgG serokonversion og neutraliserende antistof (NAb)] vil blive udført umiddelbart før den tredje dosis og 6 uger efter.

Denne forlængelsesfase af undersøgelsen blev godkendt af den nationale forskningsetiske komité (Comissão Nacional de Ética em Pesquisa) (4.951.263). Kun deltagere (patienter/kontroller), der accepterer at deltage i forlængelsesfasen af ​​undersøgelsen, vil blive inkluderet i henhold til den underskrevne opdaterede informerede samtykkeformular. Den forventede prøve er 1300 patienter og 340 kontroller.

Vejledning om brug af immunsuppressiv medicin i vaccinationsperioden vil være i overensstemmelse med de opdaterede anbefalinger fra American College of Rheumatology (ACR) (https://www.rheumatology.org/Portals/0/Files/COVID-19-Vaccine-Clinical) -Guidance-GigtsygdommeSummary.pdf).

I lighed med første fase af undersøgelsen blev alle patienter og kontroller ud over en symptomdagbog (udleveret til forsøgspersoner om 3. vaccinedosis) instrueret i at kontakte forskerne via e-mail, WhatsApp og telefon i tilfælde af bivirkninger eller symptomer på COVID. I tilfælde af mistanke om COVID udføres RT-PCR og genotypebestemmelse.

I en eksplorativ delundersøgelse, der er indlejret i dette fase 4-forsøg, vil en delprøve bestående af AS/psoriasisgigt (n=60) blive tilfældigt tildelt til at modtage træning eller intet 1 time før vaccination, under den arbejdshypotese, at træning kan booste immunreaktioner på vaccine, som ville gavne immunkompromitterede patienter. Træningssessionen vil blive udført af erfarne træningsfysiologer og vil omfatte en kort specifik opvarmning og 3 unilaterale modstandsøvelser (lateral raise, biceps curl og overhead extension) i venstre arm (samme arm som bruges til vaccination). Øvelserne udføres ved hjælp af håndvægte, med excentriske og koncentriske sammentrækninger (4 sæt med maksimalt 8-12 gentagelser). Interval mellem øvelser og sæt vil være 30 sekunder. Den samlede varighed af træningssessionen vil være cirka 20 minutter. 30 minutter efter afslutningen af ​​træningssessionen vil patienterne modtage vaccinen i den samme arm (dvs. venstre arm). Umiddelbart, 24 timer og 48 timer efter træningspasset, vil lokale smerter (muskelømhed) i den trænede arm blive vurderet på visuel analog skala (0 [ingen smerte] til 100 [værst mulig smerte]). Træningsinduceret ødem vil blive bestemt af omkredsmål af biceps. Deltagerne vil også rapportere selvopfattet anstrengelse efter træning ved hjælp af Borg-skalaen. Blodprøve til vurdering af immunogenicitet (primært resultat) vil følge den samme tidsplan, der er foreslået i fase 4-forsøget. Kontrolgruppen vil ikke modtage intervention og vil følge det vaccinationsskema, der blev vedtaget i fase 4-forsøget.

Ændring af forlængelsesfasen af ​​projektet

Begrundelse: Der er kliniske forsøg, der sammenligner homolog vaccineskema (to første doser) med COVID-19 versus heterolog immunisering, hvilket tyder på, at sidstnævnte var veltolereret og forbedrede immunogenicitet sunde individer (Hillus et al., 2021). I dyremodeller er der bevis for, at anvendelse af en tredje vaccinedosis (booster) med en mRNA-vaccine efter to vaccinedoser af inaktiveret mod COVID-19 inducerer et relativt højere niveau af neutraliserende antistoffer og T-cellerespons (Zhang et al., 2021) ). Derfor vil vi inkludere følgende udvidelsesanalyser i dette projekt:

1. For patienter og kontroller uden humoral respons (anti-SARS-CoV-2 S1/S2 IgG og/eller neutraliserende antistoffer) efter 3. dosis CoronaVac-vaccine, vil der blive givet en boosterdosis med den tilgængelige heterologe vaccine i henhold til Plan National Vaccination af COVID-19 hos ARD-patienter.
2. En ny serologisk analyse vil blive udført (anti-SARS-CoV-2 S1/S2 IgG og neutraliserende antistoffer) 4-8 uger efter den heterologe vaccinebooster. Immunogenicitet vil blive vurderet gennem serokonverteringsrater af totale IgG-antistoffer mod S1- og S2-antigener og neutraliserende antistoffer.
3. Derudover vil deltagerne blive instrueret i at skrive standardiserede ændringer, der sker, ned i en dagbog og kontakte efterforskere via e-mail eller WhatsApp.
4. De opdaterede anbefalinger fra American College of Rheumatology (ACR) vedrørende brugen af ​​immunsuppressiv medicin i vaccinationsperioden vil blive fulgt (https://www.rheumatology.org/Portals/0/Files/COVID-19-Vaccine-Clinical -Guidance-GigtsygdommeSummary.pdf).

Denne ændring af forlængelsesfasen af ​​projektet blev godkendt af den nationale forskningsetiske komité (Comissão Nacional de Ética em Pesquisa) (5.014.175). Kun deltagere (patienter/kontroller), der accepterer at deltage i denne ændring af forlængelsesfasen af ​​undersøgelsen, vil blive inkluderet i henhold til den underskrevne opdaterede informerede samtykkeformular.