COVID-19 CoronaVac em pacientes com doenças reumáticas autoimunes e HIV/AIDS (CoronavRheum)

Uma amostra de 1254 pacientes com doenças reumáticas e 542 controles saudáveis ​​pareados por idade e sexo foi calculada da seguinte forma.

1.A) Avaliação de pacientes com LES em comparação com um grupo controle saudável pareado por idade e sexo. Os investigadores calcularam 74 pacientes em cada braço, que serão comparados independentemente com o grupo de controle saudável:

• 74 pacientes com LES tratados apenas com hidroxicloroquina;
• 74 pacientes com LES com imunossupressão leve (azatioprina ou metotrexato e prednisona <10 mg/dia);
• 74 pacientes com imunossupressão moderada a grave (micofenolato de mofetil ou ciclofosfamida e/ou prednisona >10 mg/dia);

• 50 pacientes com belimumabe (amostra de conveniência). Total: 272 pacientes com LES e 74 controles saudáveis.

  1.B) Avaliação de pacientes com AR em comparação com controles saudáveis ​​pareados por idade e sexo. Os investigadores calcularam 61 pacientes em cada braço, que serão comparados independentemente com o grupo controle:

• 61 pacientes com AR apenas com drogas modificadoras da doença sintéticas convencionais (DMARDs);
• 61 pacientes com AR em uso de medicamentos biológicos modificadores da doença (bDMARDs) com ação anti-TNF (anti-tumoral necrosis factor);
• 61 pacientes com AR com bDMARDs com ação não anti-TNF e com impacto na produção de imunoglobulinas (abatacept e rituximab);
• 61 pacientes com AR com bDMARDs com ação anti-IL-6 (anti-interleucina-6) (tocilizumab) e drogas sintéticas com ação anti-JAK (anti-janus quinase) (tofacitinib).

Total: 244 pacientes com AR vs. 61 controles saudáveis. 1.C) Avaliação da interrupção do uso do metotrexato (MTX) por 4 semanas a partir da primeira dose de vacinação em pacientes com AR. Inclusão: pacientes em uso de MTX em dose estável por pelo menos 4 semanas, prednisona dose máxima de 7,5 mg/dia, associado ou não a outras drogas, a serem randomizados em dois braços: um que mantém a terapia estável e outro que suspende MTX por 4 semanas a partir da primeira dose. Os investigadores calcularam 96 pacientes em cada braço:

• 96 pacientes com MTX que não terão sua terapia alterada;
• 96 pacientes com MTX que interromperão apenas o MTX no dia da vacinação para 4 aplicações semanais.

Total: 192 pacientes com AR.

1.D) Avaliação de pacientes com EA/artrite psoriática em comparação com um grupo controle saudável pareado por idade e sexo. Os investigadores calcularam 136 pacientes em cada braço, 136 com DMARDs sintéticos e 136 com bDMARDs, para serem comparados com 136 controles saudáveis ​​pareados por idade e sexo.

Total: 272 pacientes com EA/artrite psoriática vs. 136 controles saudáveis.

1. E) Uma amostra de conveniência de 250 (50 em cada grupo) pacientes com outras doenças reumáticas raras (ES, PM/DM, SSp, vasculite sistêmica e síndrome do anticorpo antifosfolípide primário) em acompanhamento na Divisão de Reumatologia (HCFMUSP) será vacinada e combinados usando o pool de controles das outras amostras.

   Controles: 271 controles saudáveis ​​pareados por idade e sexo serão incluídos de acordo com a necessidade de controles para LES (n = 74), AR (n = 61) e EA/artrite psoriática (n = 136) serão selecionados para receber a vacina no HCFMUSP.

2. PESSOAS VIVENDO COM HIV/AIDS (PVHA) Os pesquisadores consideraram a imunogenicidade da vacina para Febre Amarela como parâmetro em estudo anterior realizado por nosso grupo. A resposta encontrada foi p1 = 92% de indução de anticorpos neutralizantes em PVHA. Considerando a proporção de 1:1 entre vacinados e controles, erro alfa de 5% com poder de 80%, o tamanho da amostra será de 271 vacinados no grupo PVHA e 271 no grupo controle, com tamanho de efeito de 0,25.

População total: 1.254 pacientes com DRA + 542 controles + 271 pacientes no grupo PVHA = 2.067 pacientes.

Além de um diário de sintomas (fornecido aos sujeitos da pesquisa na 1ª e 2ª doses da vacina), todos os pacientes e controles foram instruídos a entrar em contato com os pesquisadores por e-mail, WhatsApp e telefone em caso de efeitos adversos ou sintomas de COVID. Nos casos de suspeita de COVID, RT-PCR e genotipagem estão sendo realizados.

Fase de extensão do projeto

Existem ensaios clínicos utilizando dose de reforço (terceira dose da vacina de mRNA contra COVID-19) em receptores de transplante renal, que assim como pacientes com doenças reumáticas autoimunes (DRAs), apresentaram altas taxas (cerca de 40%) de má resposta humoral. Os títulos de anticorpos aumentaram após a terceira dose em um terço dos pacientes que tiveram resposta negativa e em todos os pacientes que tiveram títulos de anticorpos baixos. Além disso, os pacientes em terapia com medicamentos específicos (tacrolimo, micofenolato e glicocorticóides) apresentaram menor probabilidade de desenvolver anticorpos anti-SARS-CoV-2 do que aqueles tratados com outros regimes. Nenhum evento adverso grave foi observado após a terceira dose (Werbel et al., 2021; Benotmane et al., 2021).

Portanto, consideramos uma dose de reforço (terceira dose de Sinovac-CoronaVac) para pacientes com DRA 6 meses após a primovacinação. O monitoramento da resposta humoral anti-SARS-CoV-2 [soroconversão anti-SARS-CoV-2 IgG e anticorpo neutralizante (NAb)] será realizado imediatamente antes da terceira dose e 6 semanas após.

Esta fase de extensão do estudo foi aprovada pelo Comitê Nacional de Ética em Pesquisa (Comissão Nacional de Ética em Pesquisa) (4.951.263). Somente os participantes (pacientes/controles) que concordarem em participar da fase de extensão do estudo serão incluídos de acordo com o termo de consentimento informado atualizado e assinado. A amostra esperada é de 1300 pacientes e 340 controles.

A orientação sobre o uso de medicamentos imunossupressores durante o período de vacinação será de acordo com as recomendações atualizadas do American College of Rheumatology (ACR) (https://www.rheumatology.org/Portals/0/Files/COVID-19-Vaccine-Clinical -Guidance-RheumaticDoençasSummary.pdf).

Semelhante à primeira fase do estudo, além de um diário de sintomas (fornecido aos sujeitos da pesquisa na 3ª dose da vacina), todos os pacientes e controles foram instruídos a entrar em contato com os pesquisadores por e-mail, WhatsApp e telefone em caso de efeitos adversos ou sintomas de COVID. Nos casos de suspeita de COVID, RT-PCR e genotipagem estão sendo realizados.

Em um subestudo exploratório aninhado neste ensaio de fase 4, uma subamostra composta por EA/artrite psoriática (n=60) será designada aleatoriamente para receber exercício ou nada 1 hora antes da vacinação, sob a hipótese de trabalho de que o exercício pode aumentar as respostas imunes ao vacina, que beneficiaria pacientes imunocomprometidos. A sessão de exercícios será conduzida por fisiologistas do exercício experientes e incluirá um breve aquecimento específico e 3 exercícios unilaterais de resistência (elevação lateral, rosca bíceps e extensão acima da cabeça) no braço esquerdo (o mesmo braço usado para vacinação). Os exercícios serão realizados com halteres, com contrações excêntricas e concêntricas (4 séries de 8-12 repetições máximas). O intervalo entre exercícios e séries será de 30 segundos. A duração total da sessão de exercícios será de aproximadamente 20 minutos. Trinta minutos após o término da sessão de exercícios, os pacientes receberão a vacina no mesmo braço (ou seja, braço esquerdo). Imediatamente, 24h e 48h após a sessão de exercício, a dor local (dor muscular) no braço exercitado será avaliada por escala visual analógica (0 [sem dor] a 100 [pior dor possível]). O edema induzido pelo exercício será determinado por medidas de circunferência do bíceps. Os participantes também relatarão o esforço autopercebido após o exercício usando a escala de Borg. A amostra de sangue para avaliar a imunogenicidade (resultado primário) seguirá o mesmo cronograma proposto no estudo de fase 4. O grupo controle não receberá nenhuma intervenção e seguirá o esquema de vacinação adotado no ensaio de fase 4.

Alteração da fase de extensão do projeto

Justificativa: Existem ensaios clínicos comparando esquema de vacina homóloga (duas primeiras doses) contra COVID-19 versus imunização heteróloga sugerindo que a última foi bem tolerada e melhorou a imunogenicidade em indivíduos saudáveis ​​(Hillus et al., 2021). Em modelos animais, há evidências de que a aplicação de uma terceira dose de vacina (reforço) com uma vacina de mRNA após duas doses de vacina inativada contra COVID-19 induz um nível relativamente mais alto de anticorpos neutralizantes e resposta de células T (Zhang et al., 2021 ). Assim, incluiremos as seguintes análises de extensão neste projeto:

1. Para pacientes e controles sem resposta humoral (anti-SARS-CoV-2 S1/S2 IgG e/ou anticorpos neutralizantes) após a 3ª dose da vacina CoronaVac, será administrada uma dose de reforço com a vacina heteróloga disponível conforme Plano Nacional de Vacinação de COVID-19 em pacientes com DRA.
2. Uma nova análise sorológica será realizada (anti-SARS-CoV-2 S1/S2 IgG e anticorpos neutralizantes) 4-8 semanas após o reforço da vacina heteróloga. A imunogenicidade será avaliada através das taxas de soroconversão de anticorpos IgG totais contra os antígenos S1 e S2 e anticorpos neutralizantes.
3. Além disso, os participantes serão instruídos a anotar em um diário as alterações padronizadas que ocorrerem e entrar em contato com os investigadores por e-mail ou WhatsApp.
4. Serão seguidas as recomendações atualizadas do American College of Rheumatology (ACR) quanto ao uso de medicamentos imunossupressores durante o período de vacinação (https://www.rheumatology.org/Portals/0/Files/COVID-19-Vaccine-Clinical -Guidance-RheumaticDoençasSummary.pdf).

Esta alteração da fase de extensão do projeto foi aprovada pelo Comitê Nacional de Ética em Pesquisa (Comissão Nacional de Ética em Pesquisa) (5.014.175). Somente os participantes (pacientes/controles) que concordarem em participar desta alteração para a fase de extensão do estudo serão incluídos de acordo com o formulário de consentimento informado atualizado e assinado.