COVID-19 CoronaVac en pacientes con enfermedades reumáticas autoinmunes y VIH/SIDA (CoronavRheum)

Se calculó una muestra de 1254 pacientes con enfermedades reumáticas y 542 controles sanos emparejados por edad y sexo de la siguiente manera.

1.A) Evaluación de pacientes con LES en comparación con un grupo control sano emparejado por edad y sexo. Los investigadores calcularon 74 pacientes en cada brazo, que se compararán de forma independiente con el grupo de control sano:

• 74 pacientes con LES tratados con hidroxicloroquina sola;
• 74 pacientes con LES con inmunosupresión leve (azatioprina o metotrexato y prednisona <10 mg/día);
• 74 pacientes con inmunosupresión de moderada a grave (micofenolato mofetilo o ciclofosfamida y/o prednisona >10 mg/día);

• 50 pacientes con belimumab (muestra de conveniencia). Total: 272 pacientes con LES y 74 controles sanos.

  1.B) Evaluación de pacientes con AR en comparación con controles sanos emparejados por edad y sexo. Los investigadores calcularon 61 pacientes en cada brazo, que se compararán de forma independiente con el grupo de control:

• 61 pacientes con AR solo con fármacos modificadores de la enfermedad sintéticos convencionales (FARME);
• 61 pacientes con AR con fármacos biológicos modificadores de la enfermedad (FAMEb) con acción anti-TNF (factor de necrosis antitumoral);
• 61 pacientes con AR con FAMEb con acción no anti-TNF y con impacto en la producción de inmunoglobulinas (abatacept y rituximab);
• 61 pacientes con AR con FAMEb con acción anti-IL-6 (anti-interleucina-6) (tocilizumab) y fármacos sintéticos con acción anti-JAK (anti-janus quinasa) (tofacitinib).

Total: 244 pacientes con AR frente a 61 controles sanos. 1.C) Evaluación de la interrupción del uso de metotrexato (MTX) durante 4 semanas desde la primera dosis de vacunación en pacientes con AR. Inclusión: pacientes que utilizan MTX en dosis estable durante al menos 4 semanas, dosis máxima de prednisona de 7,5 mg/día, en asociación o no con otros fármacos, a ser aleatorizados en dos brazos: uno que mantiene estable la terapia y otro que suspende MTX durante 4 semanas desde la primera dosis. Los investigadores calcularon 96 pacientes en cada brazo:

• 96 pacientes con MTX a los que no se les cambiará la terapia;
• 96 pacientes con MTX que dejarán solo MTX el día de la vacunación durante 4 aplicaciones semanales.

Total: 192 pacientes con AR.

1.D) Evaluación de pacientes con EA/artritis psoriásica en comparación con un grupo control sano emparejado por edad y sexo. Los investigadores calcularon 136 pacientes en cada grupo, 136 con FARME sintéticos y 136 con FARME b, para compararlos con 136 controles sanos emparejados por edad y sexo.

Total: 272 pacientes con EA/artritis psoriásica frente a 136 controles sanos.

1. E) Una muestra de conveniencia de 250 (50 en cada grupo) pacientes con otras enfermedades reumáticas raras (SSc, PM/DM, SSp, vasculitis sistémica y síndrome de anticuerpos antifosfolípidos primarios) en seguimiento en la División de Reumatología (HCFMUSP) serán vacunados y emparejados usando el grupo de controles de las otras muestras.

   Controles: Se incluirán 271 controles sanos emparejados por edad y sexo según la necesidad de controles para LES (n = 74), AR (n = 61) y AS/artritis psoriásica (n = 136) que serán seleccionados para recibir la vacuna en HCFMUSP.

2. PERSONAS QUE VIVEN CON VIH/SIDA (PVVS) Los investigadores consideraron la inmunogenicidad de la vacuna para la Fiebre Amarilla como parámetro en un estudio previo realizado por nuestro grupo. La respuesta encontrada fue p1 = 92% de inducción de anticuerpos neutralizantes en PVVS. Considerando la relación 1:1 entre vacunados y controles, error alfa del 5% con una potencia del 80%, el tamaño de la muestra será de 271 vacunados en el grupo PVVS y 271 en el grupo control, con un tamaño del efecto de 0,25.

Población total: 1254 pacientes con ARD + 542 controles + 271 pacientes en grupo PVVS = 2067 pacientes.

Además de un diario de síntomas (proporcionado a los sujetos de investigación en la primera y segunda dosis de vacuna), se instruyó a todos los pacientes y controles para que se comunicaran con los investigadores por correo electrónico, WhatsApp y teléfono en caso de efectos adversos o síntomas de COVID. En casos de sospecha de COVID, se está realizando RT-PCR y genotipado.

Fase de ampliación del proyecto

Hay ensayos clínicos que usan una dosis de refuerzo (tercera dosis de la vacuna de ARNm contra COVID-19) en receptores de trasplante renal, quienes al igual que los pacientes con enfermedades reumáticas autoinmunes (ERA), tenían altas tasas (alrededor del 40%) de mala respuesta humoral. Los títulos de anticuerpos aumentaron después de la tercera dosis en un tercio de los pacientes que tuvieron una respuesta negativa y en todos los pacientes que tenían títulos de anticuerpos bajos. Además, los pacientes en terapia con medicamentos específicos (tacrolimus, micofenolato y glucocorticoides) tenían menos probabilidades de desarrollar anticuerpos anti-SARS-CoV-2 que aquellos tratados con otros regímenes. No se observaron eventos adversos graves después de la tercera dosis (Werbel et al., 2021; Benotmane et al., 2021).

Por lo tanto, consideramos una dosis de refuerzo (tercera dosis de Sinovac-CoronaVac) para pacientes con ERA 6 meses después de la vacunación primaria. El seguimiento de la respuesta humoral anti-SARS-CoV-2 [seroconversión IgG anti-SARS-CoV-2 y anticuerpo neutralizante (NAb)] se realizará inmediatamente antes de la tercera dosis y 6 semanas después.

Esta fase de extensión del estudio fue aprobada por el Comité Nacional de Ética en Investigación (Comissão Nacional de Ética em Pesquisa) (4.951.263). Solo se incluirán los participantes (pacientes/controles) que acepten participar en la fase de extensión del estudio de acuerdo con el formulario de consentimiento informado actualizado y firmado. La muestra esperada es de 1300 pacientes y 340 controles.

La orientación sobre el uso de medicamentos inmunosupresores durante el período de vacunación estará de acuerdo con las recomendaciones actualizadas del Colegio Americano de Reumatología (ACR) (https://www.rheumatology.org/Portals/0/Files/COVID-19-Vaccine-Clinical -Orientación-Resumen de Enfermedades Reumáticas.pdf).

De manera similar a la primera fase del estudio, además de un diario de síntomas (proporcionado a los sujetos de investigación en la tercera dosis de la vacuna), se instruyó a todos los pacientes y controles para que se comunicaran con los investigadores por correo electrónico, WhatsApp y teléfono en caso de efectos adversos o síntomas de covid. En casos de sospecha de COVID, se está realizando RT-PCR y genotipado.

En un subestudio exploratorio anidado dentro de este ensayo de fase 4, se asignará aleatoriamente una submuestra compuesta por AS/artritis psoriásica (n=60) para recibir ejercicio o nada 1 hora antes de la vacunación, bajo la hipótesis de trabajo de que el ejercicio puede estimular las respuestas inmunitarias a la vacuna, que beneficiaría a los pacientes inmunocomprometidos. La sesión de ejercicios será realizada por fisiólogos del ejercicio experimentados y comprenderá un breve calentamiento específico y 3 ejercicios de resistencia unilaterales (elevación lateral, curl de bíceps y extensión por encima de la cabeza) en el brazo izquierdo (el mismo brazo que se usó para la vacunación). Los ejercicios se realizarán con mancuernas, con contracciones excéntricas y concéntricas (4 series de 8-12 repeticiones como máximo). El intervalo entre ejercicios y series será de 30 segundos. La duración total de la sesión de ejercicio será de aproximadamente 20 minutos. Treinta minutos después del final de la sesión de ejercicio, los pacientes recibirán la vacuna en el mismo brazo (es decir, el brazo izquierdo). Inmediatamente, 24h y 48h después de la sesión de ejercicio, se valorará el dolor local (dolor muscular) en el brazo ejercitado mediante una escala analógica visual (0 [sin dolor] a 100 [el peor dolor posible]). El edema inducido por el ejercicio será determinado por las medidas de la circunferencia del bíceps. Los participantes también informarán sobre el esfuerzo autopercibido después del ejercicio utilizando la escala de Borg. La muestra de sangre para evaluar la inmunogenicidad (resultado principal) seguirá el mismo programa propuesto en el ensayo de fase 4. El grupo de control no recibirá ninguna intervención y seguirá el esquema de vacunación adoptado en el ensayo de fase 4.

Modificación de la fase de ampliación del proyecto

Justificación: existen ensayos clínicos que comparan el esquema de vacunas homólogas (dos primeras dosis) contra COVID-19 versus la inmunización heteróloga, lo que sugiere que esta última fue bien tolerada y mejoró la inmunogenicidad en individuos sanos (Hillus et al., 2021). En modelos animales, hay evidencia de que la aplicación de una tercera dosis de vacuna (refuerzo) con una vacuna de ARNm después de dos dosis de vacuna inactivada contra COVID-19 induce un nivel relativamente más alto de anticuerpos neutralizantes y respuesta de células T (Zhang et al., 2021). ). Por lo tanto, incluiremos los siguientes análisis de extensión en este proyecto:

1. Para pacientes y controles sin respuesta humoral (anti-SARS-CoV-2 S1/S2 IgG y/o anticuerpos neutralizantes) tras la 3ª dosis de vacuna CoronaVac, se administrará una dosis de recuerdo con la vacuna heteróloga disponible según Plan Nacional de Vacunación de COVID-19 en pacientes con ARD.
2. Se realizará una nueva serología (anti-SARS-CoV-2 S1/S2 IgG y anticuerpos neutralizantes) 4-8 semanas después del refuerzo vacunal heterólogo. La inmunogenicidad se evaluará a través de las tasas de seroconversión de los anticuerpos IgG totales contra los antígenos S1 y S2 y los anticuerpos neutralizantes.
3. Además, se indicará a los participantes que anoten en un diario los cambios estandarizados que ocurran y que se comuniquen con los investigadores por correo electrónico o WhatsApp.
4. Se seguirán las recomendaciones actualizadas del American College of Rheumatology (ACR) respecto al uso de medicamentos inmunosupresores durante el periodo de vacunación (https://www.rheumatology.org/Portals/0/Files/COVID-19-Vaccine-Clinical -Orientación-Resumen de Enfermedades Reumáticas.pdf).

Esta enmienda a la fase de extensión del proyecto fue aprobada por la Comisión Nacional de Ética en Investigación (Comissão Nacional de Ética em Pesquisa) (5.014.175). Solo se incluirán los participantes (pacientes/controles) que acepten participar en esta modificación a la fase de extensión del estudio de acuerdo con el formulario de consentimiento informado actualizado y firmado.