COVID-19 CoronaVac hos pasienter med autoimmune revmatiske sykdommer og HIV/AIDS (CoronavRheum)

Et utvalg på 1254 pasienter med revmatiske sykdommer og 542 friske kontroller matchet for alder og kjønn ble beregnet som følger.

1.A) Evaluering av pasienter med SLE sammenlignet med en frisk kontrollgruppe matchet for alder og kjønn. Etterforskerne beregnet 74 pasienter i hver arm, som vil bli sammenlignet uavhengig med den friske kontrollgruppen:

• 74 SLE-pasienter behandlet med hydroksyklorokin alene;
• 74 SLE-pasienter med mild immunsuppresjon (azatioprin eller metotreksat og prednison <10 mg/dag);
• 74 pasienter med moderat til alvorlig immunsuppresjon (mykofenolatmofetil eller cyklofosfamid og/eller prednison >10 mg/dag);

• 50 pasienter med belimumab (bekvemmelighetsprøve). Totalt: 272 SLE-pasienter og 74 friske kontroller.

  1.B) Evaluering av RA-pasienter sammenlignet med friske kontroller matchet for alder og kjønn. Etterforskerne beregnet 61 pasienter i hver arm, som vil bli uavhengig sammenlignet med kontrollgruppen:

• 61 RA-pasienter kun med konvensjonelle syntetiske sykdomsmodifiserende legemidler (DMARDs);
• 61 RA-pasienter med biologiske sykdomsmodifiserende legemidler (bDMARDs) med anti-TNF (anti-tumornekrosefaktor) virkning;
• 61 RA-pasienter med bDMARDs med ikke-anti-TNF-virkning og med innvirkning på produksjonen av immunglobuliner (abatacept og rituximab);
• 61 RA-pasienter med bDMARDs med anti-IL-6 (anti-interleukin-6) virkning (tocilizumab) og syntetiske legemidler med anti-JAK (anti-janus kinase) virkning (tofacitinib).

Totalt: 244 RA-pasienter vs. 61 friske kontroller. 1.C) Evaluering av avbrudd i bruken av metotreksat (MTX) i 4 uker fra første vaksinasjonsdose hos RA-pasienter. Inkludering: Pasienter som bruker MTX i en stabil dose i minst 4 uker, maksimal prednisondose på 7,5 mg/dag, i forbindelse med eller ikke med andre legemidler, skal randomiseres i to armer: en som holder behandlingen stabil og den andre som avbryter MTX i 4 uker fra første dose. Etterforskerne beregnet 96 pasienter i hver arm:

• 96 MTX-pasienter som ikke vil få endret terapi;
• 96 MTX-pasienter som vil stoppe kun MTX på vaksinasjonsdagen for 4 ukentlige søknader.

Totalt: 192 RA-pasienter.

1.D) Evaluering av pasienter med AS/psoriasisartritt sammenlignet med en frisk kontrollgruppe matchet for alder og kjønn. Etterforskerne beregnet 136 pasienter i hver arm, 136 med syntetiske DMARDs og 136 med bDMARDs, for å sammenlignes med 136 friske kontroller matchet for alder og kjønn.

Totalt: 272 pasienter med AS/psoriasisartritt vs. 136 friske kontroller.

1. E) En bekvemmelighetsprøve på 250 (50 i hver gruppe) pasienter med andre sjeldne revmatiske sykdommer (SSc, PM/DM, pSS, systemisk vaskulitt og primært antifosfolipid antistoffsyndrom) som følges opp i revmatologisk avdeling (HCFMUSP) vil bli vaksinert og matchet ved å bruke utvalget av kontroller fra de andre prøvene.

   Kontroller: 271 friske kontroller matchet for alder og kjønn vil bli inkludert i henhold til behovet for kontroller for SLE (n = 74), RA (n = 61) og AS/psoriasisartritt (n = 136) vil bli valgt til å motta vaksinen hos HCFMUSP.

2. MENNESKER SOM LEVER MED HIV/AIDS (PLWHA) Etterforskerne vurderte immunogenisiteten til vaksinen mot gul feber som en parameter i en tidligere studie utført av vår gruppe. Responsen som ble funnet var p1 = 92 % induksjon av nøytraliserende antistoffer i PLWHA. Tatt i betraktning 1:1-forholdet mellom vaksinerte og kontroller, alfafeil på 5 % med 80 % kraft, vil prøvestørrelsen være 271 vaksinerte i PLWHA-gruppen og 271 i kontrollgruppen, med en effektstørrelse på 0,25.

Total populasjon: 1254 ARD-pasienter + 542 kontroller + 271 pasienter i PLWHA-gruppen = 2067 pasienter.

I tillegg til en symptomdagbok (leveres til forskerne på 1. og 2. vaksinedose), ble alle pasienter og kontroller bedt om å kontakte forskerne på e-post, WhatsApp og telefon i tilfelle bivirkninger eller symptomer på COVID. Ved mistanke om covid utføres RT-PCR og genotyping.

Forlengelsesfase av prosjektet

Det er kliniske studier som bruker en boosterdose (tredje dose mRNA-vaksine mot COVID-19) hos nyretransplanterte pasienter, som på samme måte som pasienter med autoimmune revmatiske sykdommer (ARDs), hadde høye rater (omtrent 40 %) av dårlig humoral respons. Antistofftitere økte etter den tredje dosen hos en tredjedel av pasientene som hadde negativ respons og hos alle pasientene som hadde lave antistofftitere. I tillegg var det mindre sannsynlighet for at pasienter på behandling med spesifikke legemidler (takrolimus, mykofenolat og glukokortikoider) utviklet anti-SARS-CoV-2-antistoffer enn de som ble behandlet med andre regimer. Ingen alvorlige bivirkninger ble observert etter den tredje dosen (Werbel et al., 2021; Benotmane et al., 2021).

Derfor vurderer vi en boosterdose (tredje dose av Sinovac-CoronaVac) for ARDs-pasienter 6 måneder etter primærvaksinasjonen. Overvåking av anti-SARS-CoV-2 humoral respons [anti-SARS-CoV-2 IgG serokonversjon og nøytraliserende antistoff (NAb)] vil bli utført umiddelbart før den tredje dosen og 6 uker etter.

Denne utvidelsesfasen av studien ble godkjent av National Research Ethics Committee (Comissão Nacional de Ética em Pesquisa) (4.951.263). Kun deltakere (pasienter/kontroller) som godtar å delta i forlengelsesfasen av studien vil bli inkludert i henhold til det signerte, oppdaterte informerte samtykkeskjemaet. Forventet utvalg er 1300 pasienter og 340 kontroller.

Veiledning om bruk av immundempende medisiner i vaksinasjonsperioden vil være i henhold til de oppdaterte anbefalingene fra American College of Rheumatology (ACR) (https://www.rheumatology.org/Portals/0/Files/COVID-19-Vaccine-Clinical) -Veiledning-Revmatiske sykdommer Sammendrag.pdf).

I likhet med den første fasen av studien ble alle pasienter og kontroller instruert om å kontakte forskerne på e-post, WhatsApp og telefon i tilfelle uønskede effekter eller telefon, i tillegg til en symptomdagbok (levert til forsker på 3. vaksinedose). symptomer på COVID. Ved mistanke om covid utføres RT-PCR og genotyping.

I en eksplorativ delstudie som ligger i denne fase 4-studien, vil en delprøve bestående av AS/psoriasisartritt (n=60) bli tilfeldig tildelt til å motta trening eller ingenting 1 time før vaksinasjon, under arbeidshypotesen om at trening kan øke immunresponsen på vaksine, som vil være til nytte for immunkompromitterte pasienter. Treningsøkten vil bli utført av erfarne treningsfysiologer og vil omfatte en kort spesifikk oppvarming og 3 unilaterale motstandsøvelser (lateral heving, biceps curl og overhead extension) i venstre arm (samme arm som brukes til vaksinasjon). Øvelsene vil bli utført med manualer, med eksentriske og konsentriske sammentrekninger (4 sett med maksimalt 8-12 repetisjoner). Intervall mellom øvelser og sett vil være 30 sekunder. Den totale varigheten av treningsøkten vil være ca. 20 minutter. 30 minutter etter slutten av treningsøkten vil pasientene få vaksinen i samme arm (dvs. venstre arm). Umiddelbart, 24 timer og 48 timer etter treningsøkten, vil lokale smerter (muskelsår) i den trente armen bli vurdert etter visuell analog skala (0 [ingen smerte] til 100 [verst mulig smerte]). Anstrengelsesutløst ødem vil bli bestemt av omkretsmål på biceps. Deltakerne vil også rapportere selvopplevd anstrengelse etter trening ved hjelp av Borg-skalaen. Blodprøve for å vurdere immunogenisitet (primært utfall) vil følge samme tidsplan som foreslått i fase 4-studien. Kontrollgruppen vil ikke motta intervensjon og vil følge vaksinasjonsordningen vedtatt i fase 4-studien.

Endring av forlengelsesfasen av prosjektet

Begrunnelse: Det er kliniske studier som sammenligner homolog vaksineskjema (to første doser) mot COVID-19 versus heterolog immunisering, noe som tyder på at sistnevnte ble godt tolerert og friske individer med forbedret immunogenisitet (Hillus et al., 2021). I dyremodeller er det bevis for at påføring av en tredje vaksinedose (booster) med en mRNA-vaksine etter to vaksinedoser av inaktivert mot COVID-19 induserer et relativt høyere nivå av nøytraliserende antistoffer og T-cellerespons (Zhang et al., 2021) ). Derfor vil vi inkludere følgende utvidelsesanalyser i dette prosjektet:

1. For pasienter og kontroller uten humoral respons (anti-SARS-CoV-2 S1/S2 IgG og/eller nøytraliserende antistoffer) etter den tredje dosen av CoronaVac-vaksine, vil en boosterdose med den tilgjengelige heterologe vaksinen gis i henhold til Plan National Vaccination av COVID-19 hos ARD-pasienter.
2. En ny serologianalyse vil bli utført (anti-SARS-CoV-2 S1/S2 IgG og nøytraliserende antistoffer) 4-8 uker etter den heterologe vaksineboosteren. Immunogenisitet vil bli vurdert gjennom serokonverteringsrater av totale IgG-antistoffer mot S1- og S2-antigener og nøytraliserende antistoffer.
3. I tillegg vil deltakerne bli bedt om å skrive ned i en dagbok standardiserte endringer som skjer og kontakte etterforskere på e-post eller WhatsApp.
4. De oppdaterte anbefalingene fra American College of Rheumatology (ACR) angående bruk av immundempende medisiner i vaksinasjonsperioden vil bli fulgt (https://www.rheumatology.org/Portals/0/Files/COVID-19-Vaccine-Clinical -Veiledning-Revmatiske sykdommerSummary.pdf).

Denne endringen av forlengelsesfasen av prosjektet ble godkjent av National Research Ethics Committee (Comissão Nacional de Ética em Pesquisa) (5.014.175). Kun deltakere (pasienter/kontroller) som godtar å delta i denne endringen til forlengelsesfasen av studien vil bli inkludert i henhold til det signerte, oppdaterte informerte samtykkeskjemaet.