COVID-19 CoronaVac bij patiënten met auto-immuunreumatische aandoeningen en hiv/aids (CoronavRheum)

Een steekproef van 1254 patiënten met reumatische aandoeningen en 542 gezonde controles gematcht voor leeftijd en geslacht werd als volgt berekend.

1.A) Evaluatie van patiënten met SLE vergeleken met een gezonde controlegroep die qua leeftijd en geslacht overeenkomt. De onderzoekers berekenden 74 patiënten in elke arm, die onafhankelijk zullen worden vergeleken met de gezonde controlegroep:

• 74 SLE-patiënten behandeld met alleen hydroxychloroquine;
• 74 SLE-patiënten met lichte immunosuppressie (azathioprine of methotrexaat en prednison <10 mg/dag);
• 74 patiënten met matige tot ernstige immunosuppressie (mycofenolaatmofetil of cyclofosfamide en/of prednison >10 mg/dag);

• 50 patiënten met belimumab (gemaksmonster). Totaal: 272 SLE-patiënten en 74 gezonde controles.

  1.B) Evaluatie van RA-patiënten vergeleken met gezonde controles die overeenkomen voor leeftijd en geslacht. De onderzoekers berekenden 61 patiënten in elke arm, die onafhankelijk zullen worden vergeleken met de controlegroep:

• 61 RA-patiënten alleen met conventionele synthetische ziektemodificerende geneesmiddelen (DMARD's);
• 61 RA-patiënten met biologische ziektemodificerende geneesmiddelen (bDMARD's) met anti-TNF-werking (antitumornecrosefactor);
• 61 RA-patiënten met bDMARD's met niet-anti-TNF-werking en met invloed op de aanmaak van immunoglobulinen (abatacept en rituximab);
• 61 RA-patiënten met bDMARD's met anti-IL-6 (anti-interleukine-6) werking (tocilizumab) en synthetische drugs met anti-JAK (anti-janus kinase) werking (tofacitinib).

Totaal: 244 RA-patiënten versus 61 gezonde controles. 1.C) Evaluatie van de onderbreking van het gebruik van methotrexaat (MTX) gedurende 4 weken vanaf de eerste vaccinatiedosis bij RA-patiënten. Inclusie: patiënten die MTX gebruiken in een stabiele dosis gedurende ten minste 4 weken, prednison maximale dosis van 7,5 mg/dag, al dan niet in combinatie met andere geneesmiddelen, willekeurig verdeeld over twee armen: één die de therapie stabiel houdt en de andere die de behandeling onderbreekt MTX gedurende 4 weken vanaf de eerste dosis. De onderzoekers berekenden 96 patiënten in elke arm:

• 96 MTX-patiënten bij wie de therapie niet zal worden gewijzigd;
• 96 MTX-patiënten die alleen MTX stoppen op de dag van vaccinatie voor 4 wekelijkse toepassingen.

Totaal: 192 RA-patiënten.

1.D) Evaluatie van patiënten met AS/artritis psoriatica in vergelijking met een gezonde controlegroep die overeenkomt met leeftijd en geslacht. De onderzoekers berekenden 136 patiënten in elke arm, 136 met synthetische DMARD's en 136 met bDMARD's, om te worden vergeleken met 136 gezonde controles die qua leeftijd en geslacht overeenkwamen.

Totaal: 272 patiënten met AS/artritis psoriatica vs. 136 gezonde controles.

1. E) Een gemakssteekproef van 250 (50 in elke groep) patiënten met andere zeldzame reumatische aandoeningen (SSc, PM/DM, pSS, systemische vasculitis en primair antifosfolipiden-antilichaamsyndroom) die worden gevolgd in de afdeling Reumatologie (HCFMUSP) zullen worden gevaccineerd en gematcht met behulp van de pool van controles van de andere monsters.

   Controles: 271 gezonde controles die overeenkomen met leeftijd en geslacht zullen worden opgenomen in overeenstemming met de behoefte aan controles voor SLE (n = 74), RA (n = 61) en AS/psoriatische artritis (n = 136) zullen worden geselecteerd om het vaccin te ontvangen bij HCFMUSP.

2. MENSEN MET HIV/AIDS (PLWHA) De onderzoekers beschouwden de immunogeniciteit van het vaccin tegen gele koorts als een parameter in een eerder onderzoek dat door onze groep werd uitgevoerd. De gevonden respons was p1 = 92% inductie van neutraliserende antilichamen in PLWHA. Rekening houdend met de 1:1-verhouding tussen gevaccineerden en controles, alfafout van 5% met 80% vermogen, zal de steekproefomvang 271 gevaccineerden zijn in de PLWHA-groep en 271 in de controlegroep, met een effectgrootte van 0,25.

Totale populatie: 1254 ARD-patiënten + 542 controles + 271 patiënten in PLWHA-groep = 2067 patiënten.

Naast een symptoomdagboek (verstrekt aan proefpersonen bij de 1e en 2e vaccindosis), kregen alle patiënten en controles de instructie om contact op te nemen met de onderzoekers via e-mail, WhatsApp en telefoon in geval van bijwerkingen of symptomen van COVID. Bij verdenking op COVID worden RT-PCR en genotypering uitgevoerd.

Verlengingsfase van het project

Er zijn klinische onderzoeken met een boosterdosis (derde dosis mRNA-vaccin tegen COVID-19) bij ontvangers van een niertransplantatie, die net als patiënten met auto-immuunreumatische aandoeningen (ARD's) hoge percentages (ongeveer 40%) van een slechte humorale respons hadden. Antilichaamtiters namen na de derde dosis toe bij een derde van de patiënten die een negatieve respons vertoonden en bij alle patiënten met lage antilichaamtiters. Bovendien hadden patiënten die werden behandeld met specifieke geneesmiddelen (tacrolimus, mycofenolaat en glucocorticoïden) minder kans om anti-SARS-CoV-2-antilichamen te ontwikkelen dan degenen die met andere regimes werden behandeld. Na de derde dosis werden geen ernstige bijwerkingen waargenomen (Werbel et al., 2021; Benotmane et al., 2021).

Daarom overwegen we een boosterdosis (derde dosis Sinovac-CoronaVac) voor ARD-patiënten 6 maanden na de basisvaccinatie. De monitoring van de anti-SARS-CoV-2 humorale respons [anti-SARS-CoV-2 IgG-seroconversie en neutraliserend antilichaam (NAb)] zal onmiddellijk vóór de derde dosis en 6 weken daarna worden uitgevoerd.

Deze verlengingsfase van de studie werd goedgekeurd door de National Research Ethics Committee (Comissão Nacional de Ética em Pesquisa) (4.951.263). Alleen deelnemers (patiënten/controlepersonen) die ermee instemmen om deel te nemen aan de verlengingsfase van het onderzoek, zullen worden opgenomen volgens het ondertekende bijgewerkte formulier voor geïnformeerde toestemming. De verwachte steekproef is 1300 patiënten en 340 controles.

Richtlijnen voor het gebruik van immunosuppressiva tijdens de vaccinatieperiode zijn in overeenstemming met de bijgewerkte aanbevelingen van het American College of Rheumatology (ACR) (https://www.rheumatology.org/Portals/0/Files/COVID-19-Vaccine-Clinical -Begeleiding-Reumatische ZiektenSamenvatting.pdf).

Net als bij de eerste fase van de studie kregen alle patiënten en controles naast een symptoomdagboek (verstrekt aan proefpersonen bij de 3e vaccindoses) de instructie om contact op te nemen met de onderzoekers via e-mail, WhatsApp en telefoon in geval van bijwerkingen of symptomen van COVID. Bij verdenking op COVID worden RT-PCR en genotypering uitgevoerd.

In een verkennende substudie binnen deze fase 4-studie zal een substeekproef bestaande uit AS/artritis psoriatica (n=60) willekeurig worden toegewezen om 1 uur voor vaccinatie lichaamsbeweging of niets te krijgen, onder de werkhypothese dat lichaamsbeweging de immuunresponsen op de vaccin, waar immunogecompromitteerde patiënten baat bij zouden hebben. De oefensessie wordt geleid door ervaren inspanningsfysiologen en omvat een korte specifieke warming-up en 3 unilaterale weerstandsoefeningen (lateral raise, biceps curl en overhead extension) in de linkerarm (dezelfde arm die wordt gebruikt voor vaccinatie). De oefeningen worden uitgevoerd met dumbbells, met excentrische en concentrische contracties (4 sets van maximaal 8-12 herhalingen). Het interval tussen oefeningen en sets is 30 seconden. De totale duur van de oefensessie zal ongeveer 20 minuten zijn. Dertig minuten na het einde van de oefensessie krijgen de patiënten het vaccin in dezelfde arm (d.w.z. de linkerarm). Onmiddellijk, 24 uur en 48 uur na de oefensessie, wordt lokale pijn (spierpijn) in de geoefende arm beoordeeld op een visuele analoge schaal (0 [geen pijn] tot 100 [ergst mogelijke pijn]). Door inspanning geïnduceerd oedeem wordt bepaald aan de hand van de omtrekmaten van de biceps. Deelnemers zullen ook hun zelf waargenomen inspanning na inspanning rapporteren met behulp van de Borg-schaal. Bloedafname om de immunogeniciteit (primaire uitkomst) te beoordelen, zal hetzelfde schema volgen als voorgesteld in de fase 4-studie. De controlegroep krijgt geen interventie en volgt het vaccinatieschema dat in de fase 4-studie is aangenomen.

Aanpassing aan de verlengingsfase van het project

Achtergrond: Er zijn klinische onderzoeken waarin een homoloog vaccinschema (twee eerste doses) tegen COVID-19 wordt vergeleken met heterologe immunisatie, wat suggereert dat de laatste goed werd verdragen en de immunogeniciteit verbeterde bij gezonde personen (Hillus et al., 2021). In diermodellen zijn er aanwijzingen dat toepassing van een derde vaccindosis (booster) met een mRNA-vaccin na twee vaccindoses geïnactiveerd tegen COVID-19 een relatief hoger niveau van neutraliserende antilichamen en T-celrespons induceert (Zhang et al., 2021 ). Daarom nemen we de volgende uitbreidingsanalyses op in dit project:

1. Voor patiënten en controles zonder humorale respons (anti-SARS-CoV-2 S1/S2 IgG en/of neutraliserende antilichamen) wordt na de 3e dosis CoronaVac-vaccin een boosterdosis gegeven met het beschikbare heterologe vaccin volgens het Plan Rijksvaccinatie van COVID-19 bij ARD-patiënten.
2. Een nieuwe serologische analyse zal worden uitgevoerd (anti-SARS-CoV-2 S1/S2 IgG en neutraliserende antilichamen) 4-8 weken na de booster van het heterologe vaccin. Immunogeniciteit zal worden beoordeeld aan de hand van seroconversiepercentages van totale IgG-antilichamen tegen S1- en S2-antigenen en neutraliserende antilichamen.
3. Daarnaast krijgen de deelnemers de opdracht om gestandaardiseerde wijzigingen die zich voordoen in een dagboek te noteren en contact op te nemen met onderzoekers via e-mail of WhatsApp.
4. De bijgewerkte aanbevelingen van het American College of Rheumatology (ACR) met betrekking tot het gebruik van immunosuppressiva tijdens de vaccinatieperiode zullen worden gevolgd (https://www.rheumatology.org/Portals/0/Files/COVID-19-Vaccine-Clinical -Begeleiding-Reumatische ZiektenSamenvatting.pdf).

Deze wijziging van de verlengingsfase van het project werd goedgekeurd door de National Research Ethics Committee (Comissão Nacional de Ética em Pesquisa) (5.014.175). Alleen deelnemers (patiënten/controlepersonen) die ermee instemmen om deel te nemen aan deze wijziging van de verlengingsfase van het onderzoek, zullen worden opgenomen volgens het ondertekende bijgewerkte formulier voor geïnformeerde toestemming.