COVID-19 CoronaVac u pacientů s autoimunitními revmatickými chorobami a HIV/AIDS (CoronavRheum)

Vzorek 1254 pacientů s revmatickým onemocněním a 542 zdravých kontrol odpovídajících věku a pohlaví byl vypočten následovně.

1.A) Hodnocení pacientů se SLE ve srovnání se zdravou kontrolní skupinou odpovídající věku a pohlaví. Výzkumníci vypočítali 74 pacientů v každé větvi, kteří budou nezávisle porovnáni se zdravou kontrolní skupinou:

• 74 pacientů se SLE léčených samotným hydroxychlorochinem;
• 74 pacientů se SLE s mírnou imunosupresí (azathioprin nebo methotrexát a prednison <10 mg/den);
• 74 pacientů se středně těžkou až těžkou imunosupresí (mykofenolát mofetil nebo cyklofosfamid a/nebo prednison >10 mg/den);

• 50 pacientů s belimumabem (vzorek pro pohodlí). Celkem: 272 pacientů se SLE a 74 zdravých kontrol.

  1.B) Hodnocení pacientů s RA ve srovnání se zdravými kontrolami podle věku a pohlaví. Výzkumníci vypočítali 61 pacientů v každé větvi, kteří budou nezávisle porovnáni s kontrolní skupinou:

• 61 pacientů s RA pouze s konvenčními syntetickými léky modifikujícími onemocnění (DMARD);
• 61 pacientů s RA s biologickými léky modifikujícími onemocnění (bDMARDs) s anti-TNF (anti-tumor necrosis factor) účinkem;
• 61 pacientů s RA s bDMARD s neanti-TNF účinkem as dopadem na produkci imunoglobulinů (abatacept a rituximab);
• 61 pacientů s RA s bDMARDs s anti-IL-6 (anti-interleukin-6) účinkem (tocilizumab) a syntetickými léky s anti-JAK (anti-janus kináza) účinkem (tofacitinib).

Celkem: 244 pacientů s RA vs. 61 zdravých kontrol. 1.C) Hodnocení přerušení užívání methotrexátu (MTX) na 4 týdny od první dávky vakcinace u pacientů s RA. Zařazení: pacienti užívající MTX ve stabilní dávce po dobu alespoň 4 týdnů, maximální dávka prednisonu 7,5 mg/den, ve spojení s jinými léky nebo bez nich, budou randomizováni do dvou ramen: jedno, které udržuje stabilní léčbu, a druhé, které přerušuje MTX po dobu 4 týdnů od první dávky. Výzkumníci vypočítali 96 pacientů v každé větvi:

• 96 pacientů s MTX, kterým nebude změněna terapie;
• 96 pacientů s MTX, kteří vysadí pouze MTX v den očkování na 4 aplikace týdně.

Celkem: 192 pacientů s RA.

1.D) Hodnocení pacientů s AS/psoriatickou artritidou ve srovnání se zdravou kontrolní skupinou odpovídající věku a pohlaví. Vyšetřovatelé vypočítali 136 pacientů v každém rameni, 136 se syntetickými DMARD a 136 s bDMARD, pro srovnání se 136 zdravými kontrolami odpovídajícími věku a pohlaví.

Celkem: 272 pacientů s AS/psoriatickou artritidou vs. 136 zdravých kontrol.

1. E) Vzorek 250 (50 v každé skupině) pacientů s jinými vzácnými revmatickými onemocněními (SSc, PM/DM, pSS, systémová vaskulitida a syndrom primárních antifosfolipidových protilátek), kteří jsou sledováni na revmatologickém oddělení (HCFMUSP), bude očkován a spárovány pomocí skupiny kontrol z jiných vzorků.

   Kontroly: Bude zahrnuto 271 zdravých kontrol odpovídajících věku a pohlaví podle potřeby kontrol pro SLE (n = 74), RA (n = 61) a AS/psoriatickou artritidu (n = 136), které obdrží vakcínu ve společnosti HCFMUSP.

2. LIDÉ ŽIVOUCÍ S HIV/AIDS (PLWHA) Výzkumníci považovali imunogenicitu vakcíny proti žluté zimnici za parametr v předchozí studii provedené naší skupinou. Zjištěná odpověď byla p1 = 92% indukce neutralizačních protilátek u PLWHA. Vzhledem k poměru 1:1 mezi očkovanými a kontrolami, alfa chyba 5 % s 80% sílou, bude velikost vzorku 271 očkovaných ve skupině PLWHA a 271 v kontrolní skupině, s velikostí účinku 0,25.

Celková populace: 1254 pacientů s ARD + 542 kontrol + 271 pacientů ve skupině PLWHA = 2067 pacientů.

Kromě deníku příznaků (poskytnutý výzkumným subjektům na 1. a 2. dávce vakcíny) byli všichni pacienti a kontrolní skupiny instruováni, aby v případě nežádoucích účinků nebo příznaků COVID kontaktovali výzkumníky e-mailem, WhatsApp a telefonicky. V případech podezření na COVID se provádí RT-PCR a genotypizace.

Rozšiřující fáze projektu

Probíhají klinické studie s použitím booster dávky (třetí dávka mRNA vakcíny proti COVID-19) u příjemců transplantace ledvin, kteří podobně jako pacienti s autoimunitními revmatickými chorobami (ARD) měli vysokou míru (asi 40 %) špatné humorální odpovědi. Titry protilátek se zvýšily po třetí dávce u jedné třetiny pacientů s negativní odpovědí a u všech pacientů, kteří měli titry protilátek nízké. Navíc u pacientů léčených specifickými léky (takrolimus, mykofenolát a glukokortikoidy) byla menší pravděpodobnost vzniku protilátek proti SARS-CoV-2 než u pacientů léčených jinými režimy. Po třetí dávce nebyly pozorovány žádné závažné nežádoucí účinky (Werbel et al., 2021; Benotmane et al., 2021).

Proto uvažujeme o posilovací dávce (třetí dávka přípravku Sinovac-CoronaVac) u pacientů s ARDs 6 měsíců po primovakcinaci. Monitorování humorální odpovědi anti-SARS-CoV-2 [anti-SARS-CoV-2 IgG sérokonverze a neutralizační protilátka (NAb)] bude provedeno bezprostředně před třetí dávkou a 6 týdnů po ní.

Tato prodloužená fáze studie byla schválena Národním etickým výborem pro výzkum (Comissão Nacional de Ética em Pesquisa) (4 951 263). Podle podepsaného aktualizovaného formuláře informovaného souhlasu budou zařazeni pouze účastníci (pacienti/kontroly), kteří souhlasí s účastí v prodloužené fázi studie. Očekávaný vzorek je 1300 pacientů a 340 kontrol.

Pokyny k používání imunosupresivních léků během období očkování budou podle aktualizovaných doporučení American College of Rheumatology (ACR) (https://www.rheumatology.org/Portals/0/Files/COVID-19-Vaccine-Clinical -Guidance-Reumatic DiseasesSummary.pdf).

Podobně jako v první fázi studie byli kromě deníku příznaků (poskytnutý výzkumným subjektům na 3. dávkách vakcíny) všichni pacienti a kontroly instruováni, aby kontaktovali výzkumníky e-mailem, WhatsApp a telefonicky v případě nežádoucích účinků nebo příznaky COVID. V případech podezření na COVID se provádí RT-PCR a genotypizace.

V exploratorní podstudii začleněné do této studie fáze 4 bude podvzorek složený z AS/psoriatické artritidy (n=60) náhodně přidělen tak, aby 1 hodinu před očkováním dostal cvičení nebo nic, za předpokladu, že cvičení může posílit imunitní reakce na vakcína, která by byla přínosem pro imunokompromitované pacienty. Cvičení povedou zkušení fyziologové a bude se skládat z krátkého specifického zahřátí a 3 cviků s jednostranným odporem (boční zvedání, biceps stočení a extenze nad hlavou) na levou paži (stejnou paži používanou k očkování). Cvičení budou prováděna s činkami, s excentrickými a koncentrickými kontrakcemi (4 sady maximálně 8-12 opakování). Interval mezi cviky a sériemi bude 30 sekund. Celková délka cvičení bude přibližně 20 minut. Třicet minut po skončení cvičení dostanou pacienti vakcínu do stejné paže (tj. levé paže). Bezprostředně, 24 hodin a 48 hodin po cvičení, bude lokální bolest (bolestivost svalů) ve cvičené paži hodnocena pomocí vizuální analogové stupnice (0 [žádná bolest] až 100 [nejhorší možná bolest]). Cvičením vyvolaný edém bude určen měřením obvodu bicepsu. Účastníci budou také hlásit sebepociťovanou námahu po cvičení pomocí Borgovy stupnice. Vzorek krve k posouzení imunogenicity (primární výsledek) bude probíhat podle stejného plánu navrženého ve 4. fázi studie. Kontrolní skupině nebude poskytnut žádný zásah a bude se řídit očkovacím schématem přijatým ve 4. fázi studie.

Změna fáze rozšíření projektu

Odůvodnění: Existují klinické studie porovnávající homologní očkovací schéma (dvě první dávky) proti COVID-19 versus heterologní imunizace naznačující, že heterologní imunizace byla dobře tolerována a zdravými jedinci se zlepšila imunogenicita (Hillus et al., 2021). Na zvířecích modelech existují důkazy, že aplikace třetí dávky vakcíny (booster) s mRNA vakcínou po dvou dávkách vakcíny inaktivované proti COVID-19 indukuje relativně vyšší hladinu neutralizačních protilátek a odpověď T buněk (Zhang et al., 2021 ). Do tohoto projektu tedy zahrneme následující rozšiřující analýzy:

1. U pacientů a kontrol bez humorální odpovědi (anti-SARS-CoV-2 S1/S2 IgG a/nebo neutralizačních protilátek) po 3. dávce vakcíny CoronaVac bude podána posilovací dávka s dostupnou heterologní vakcínou podle plánu národního očkování COVID-19 u pacientů s ARD.
2. Nová sérologická analýza (anti-SARS-CoV-2 S1/S2 IgG a neutralizační protilátky) bude provedena 4-8 týdnů po přeočkování heterologní vakcínou. Imunogenicita bude hodnocena pomocí sérokonverzních rychlostí celkových IgG protilátek proti antigenům S1 a S2 a neutralizačních protilátek.
3. Kromě toho budou účastníci instruováni, aby si zapsali do deníku standardizované změny, ke kterým dojde, a aby kontaktovali vyšetřovatele e-mailem nebo WhatsApp.
4. Budou dodržována aktualizovaná doporučení American College of Rheumatology (ACR) týkající se používání imunosupresivních léků během období očkování (https://www.rheumatology.org/Portals/0/Files/COVID-19-Vaccine-Clinical -Guidance-Reumatic DiseasesSummary.pdf).

Tento dodatek k fázi rozšíření projektu byl schválen Národním etickým výborem pro výzkum (Comissão Nacional de Ética em Pesquisa) (5.014.175). Podle podepsaného aktualizovaného formuláře informovaného souhlasu budou zařazeni pouze účastníci (pacienti/kontroly), kteří souhlasí s účastí na tomto dodatku k fázi prodloužení studie.