自身免疫性风湿病和 HIV/AIDS 患者的 COVID-19 CoronaVac (CoronavRheum)

1254 名风湿病患者和 542 名年龄和性别匹配的健康对照者的样本计算如下。

1.A) 与年龄和性别相匹配的健康对照组相比，SLE 患者的评估。 研究人员计算出每组 74 名患者，将与健康对照组进行独立比较：

• 74 名单独使用羟氯喹治疗的 SLE 患者；
• 74 名轻度免疫抑制的 SLE 患者（硫唑嘌呤或甲氨蝶呤和泼尼松 <10 mg/天）；
• 74 名中度至重度免疫抑制患者（吗替麦考酚酯或环磷酰胺和/或泼尼松 >10 mg/天）；

• 50 名贝利木单抗患者（方便样本）。 总计：272 名 SLE 患者和 74 名健康对照者。

  1.B) 与年龄和性别相匹配的健康对照相比，RA 患者的评估。 研究人员计算出每组 61 名患者，将与对照组进行独立比较：

• 61 名 RA 患者仅使用传统的合成疾病缓解药物 (DMARDs)；
• 61 例 RA 患者使用具有抗 TNF（抗肿瘤坏死因子）作用的生物疾病缓解药物（bDMARDs）；
• 61 名患有 bDMARDs 的 RA 患者具有非抗 TNF 作用并对免疫球蛋白的产生有影响（阿巴西普和利妥昔单抗）；
• 61 名 RA 患者使用具有抗 IL-6（抗白细胞介素 6）作用（托珠单抗）的 bDMARD 和具有抗 JAK（抗贾纳斯激酶）作用的合成药物（托法替尼）。

总计：244 名 RA 患者与 61 名健康对照者。 1.C) 对 RA 患者接种第一剂疫苗后中断使用甲氨蝶呤 (MTX) 4 周的评估。 纳入：患者以稳定剂量使用 MTX 至少 4 周，泼尼松最大剂量为 7.5 mg/天，联合或不联合其他药物，随机分为两组：一组保持稳定治疗，另一组暂停治疗MTX 从第一次给药开始持续 4 周。 研究人员计算了每组 96 名患者：

• 96 名不会改变治疗的 MTX 患者；
• 96 名 MTX 患者在接种疫苗当天仅停止使用 MTX，每周应用 4 次。

总计：192 名 RA 患者。

1.D) 与年龄和性别匹配的健康对照组相比，AS/银屑病关节炎患者的评估。 研究人员计算了每组 136 名患者，其中 136 名使用合成 DMARD，136 名使用 bDMARD，与年龄和性别相匹配的 136 名健康对照进行比较。

总计：272 名 AS/银屑病关节炎患者与 136 名健康对照者。

1. E) 在风湿科 (HCFMUSP) 接受随访的 250 名（每组 50 名）患有其他罕见风湿病（SSc、PM/DM、pSS、系统性血管炎和原发性抗磷脂抗体综合征）的患者的方便样本将接种疫苗并使用来自其他样本的对照池进行匹配。

   对照：根据 SLE (n = 74)、RA (n = 61) 和 AS/银屑病关节炎 (n = 136) 对照的需要，将包括 271 名年龄和性别匹配的健康对照来接种疫苗在 HCFMUSP。

2. 艾滋病病毒感染者/艾滋病患者 (PLWHA) 研究人员将黄热病疫苗的免疫原性作为我们小组之前开展的研究的一个参数。 发现的反应是 p1 = 92% 在 PLWHA 中诱导中和抗体。 考虑到接种疫苗和对照组之间的比例为 1:1，α 误差为 5%，功效为 80%，样本量为 PLWHA 组接种疫苗的 271 人和对照组中的 271 人，效应量为 0.25。

总人口：1254 名 ARD 患者 + 542 名对照者 + PLWHA 组的 271 名患者 = 2067 名患者。

除了症状日记（在第一次和第二次疫苗剂量时提供给研究对象）外，所有患者和对照组都被指示在出现不良反应或 COVID 症状时通过电子邮件、WhatsApp 和电话联系研究人员。 在疑似 COVID 的情况下，正在进行 RT-PCR 和基因分型。

项目扩建阶段

有临床试验在肾移植受者中使用加强剂量（针对 COVID-19 的第三剂 mRNA 疫苗），这些受者与自身免疫性风湿病 (ARD) 患者相似，体液反应不良的比例很高（约 40%）。 在三分之一有阴性反应的患者和所有抗体滴度低的患者中，第三次给药后抗体滴度增加。 此外，与接受其他方案治疗的患者相比，接受特定药物（他克莫司、霉酚酸酯和糖皮质激素）治疗的患者产生抗 SARS-CoV-2 抗体的可能性较小。 第三次给药后未观察到严重不良事件（Werbel 等人，2021 年；Benotmane 等人，2021 年）。

因此，我们考虑在首次接种疫苗后 6 个月对 ARDs 患者进行加强剂量（第三剂 Sinovac-CoronaVac）。 抗 SARS-CoV-2 体液反应 [抗 SARS-CoV-2 IgG 血清转化和中和抗体 (NAb)] 的监测将在第三剂之前和之后 6 周进行。

该研究的扩展阶段得到了国家研究伦理委员会 (Comissão Nacional de Ética em Pesquisa) (4.951.263) 的批准。 根据签署的更新知情同意书，只有同意参加研究扩展阶段的参与者（患者/对照）才会被包括在内。 预期样本为 1300 名患者和 340 名对照。

在疫苗接种期间使用免疫抑制药物的指南将根据美国风湿病学会 (ACR) 的更新建议 (https://www.rheumatology.org/Portals/0/Files/COVID-19-Vaccine-Clinical -Guidance-RheumaticDiseasesSummary.pdf）。

与研究的第一阶段类似，除了症状日记（在第 3 次疫苗剂量时提供给研究对象）之外，所有患者和对照组都被指示通过电子邮件、WhatsApp 和电话联系研究人员，以防出现不良反应或新冠病毒的症状。 在疑似 COVID 的情况下，正在进行 RT-PCR 和基因分型。

在此 4 期试验中嵌套的探索性子研究中，由 AS/银屑病关节炎 (n=60) 组成的子样本将在疫苗接种前 1 小时随机分配接受运动或不进行任何运动，工作假设是运动可能会增强对银屑病的免疫反应疫苗，这将使免疫功能低下的患者受益。 锻炼课程将由经验丰富的运动生理学家进行，包括简短的特定热身和左臂（用于接种疫苗的同一只手臂）的 3 次单侧阻力练习（侧平举、二头肌卷曲和头顶伸展）。 将使用哑铃进行练习，进行离心和同心收缩（4 组，最多重复 8-12 次）。 练习和组之间的间隔为 30 秒。 演习的总时长约为 20 分钟。 运动结束后 30 分钟，患者将在同一只手臂（即左臂）中接种疫苗。 运动后 24 小时和 48 小时，将通过视觉模拟量表（0 [无痛] 至 100 [可能最严重的疼痛]）评估运动手臂的局部疼痛（肌肉酸痛）。 运动引起的水肿将通过测量二头肌的周长来确定。 参与者还将使用 Borg 量表报告运动后的自我感知运动。 用于评估免疫原性（主要结果）的血液样本将遵循 4 期试验中提出的相同时间表。 对照组将不接受任何干预，并将遵循第 4 阶段试验中采用的疫苗接种方案。

项目延期修改

理由：有一些临床试验比较了针对 COVID-19 的同源疫苗方案（两次首剂）与异源免疫，表明后者具有良好的耐受性并提高了健康个体的免疫原性（Hillus 等人，2021 年）。 在动物模型中，有证据表明，在接种两剂针对 COVID-19 的灭活疫苗后，使用第三剂 mRNA 疫苗（加强剂）可诱导相对较高水平的中和抗体和 T 细胞反应（Zhang 等人，2021 年） ). 因此，我们将在这个项目中包括以下扩展分析：

1. 对于在第 3 剂 CoronaVac 疫苗后没有体液反应（抗 SARS-CoV-2 S1/S2 IgG 和/或中和抗体）的患者和对照，将根据国家疫苗接种计划给予可用异源疫苗的加强剂量ARD 患者的 COVID-19。
2. 异源疫苗加强剂后 4-8 周将进行新的血清学分析（抗 SARS-CoV-2 S1/S2 IgG 和中和抗体）。 免疫原性将通过针对 S1 和 S2 抗原以及中和抗体的总 IgG 抗体的血清转化率进行评估。
3. 此外，将指示参与者在日记中写下发生的标准化变化，并通过电子邮件或 WhatsApp 联系调查人员。
4. 将遵循美国风湿病学会 (ACR) 关于在疫苗接种期间使用免疫抑制药物的最新建议 (https://www.rheumatology.org/Portals/0/Files/COVID-19-Vaccine-Clinical -Guidance-RheumaticDiseasesSummary.pdf）。

国家研究伦理委员会 (Comissão Nacional de Ética em Pesquisa) (5.014.175) 批准了该项目扩展阶段的修正案。 根据签署的更新后的知情同意书，只有同意参加该研究扩展阶段修正案的参与者（患者/对照）才会被纳入。