COVID-19 CoronaVac autoimmun reumás betegségekben és HIV/AIDS-ben szenvedő betegeknél (CoronavRheum)

Egy 1254 reumás betegségben szenvedő betegből és 542 egészséges kontrollból álló mintát, életkor és nem szerint a következőképpen számítottunk ki.

1.A) SLE-s betegek értékelése egészséges kontrollcsoporthoz viszonyítva, életkor és nem szerint. A vizsgálók mindkét karban 74 beteget számoltak ki, amelyeket függetlenül az egészséges kontrollcsoporthoz hasonlítanak:

• 74 SLE-beteg, akiket csak hidroxiklorokinnal kezeltek;
• 74 SLE-s beteg enyhe immunszuppresszióban (azathioprin vagy metotrexát és prednizon <10 mg/nap);
• 74 közepesen súlyos vagy súlyos immunszuppresszióban szenvedő beteg (mikofenolát-mofetil vagy ciklofoszfamid és/vagy prednizon >10 mg/nap);

• 50 beteg belimumabbal (kényelmi minta). Összesen: 272 SLE-beteg és 74 egészséges kontroll.

  1.B) RA-s betegek értékelése egészséges kontrollokhoz viszonyítva, életkor és nem szerint. A vizsgálók mindkét karban 61 beteget számoltak ki, amelyeket egymástól függetlenül összehasonlítanak a kontrollcsoporttal:

• 61 RA-s beteg csak hagyományos szintetikus betegségmódosító gyógyszerekkel (DMARD-okkal);
• 61 RA-s beteg biológiai betegségmódosító gyógyszerekkel (bDMARD), amelyek anti-TNF (tumor nekrózis faktor) hatásúak;
• 61 RA-s beteg, akik nem-anti-TNF hatású bDMARD-ban szenvednek, és hatással vannak az immunglobulinok (abatacept és rituximab) termelésére;
• 61 RA-s beteg anti-IL-6 (anti-interleukin-6) hatású bDMARD-ban (tocilizumab) és anti-JAK (anti-janus kináz) hatású szintetikus gyógyszerekkel (tofacitinib).

Összesen: 244 RA-s beteg vs. 61 egészséges kontroll. 1.C) A metotrexát (MTX) alkalmazásának az első oltási dózistól számított 4 hétig tartó megszakításának értékelése RA-s betegeknél. Beszámítás: olyan betegek, akik legalább 4 hétig stabil dózisban, 7,5 mg/nap prednizon maximális dózisban MTX-et szednek, más gyógyszerekkel együtt vagy anélkül, két karba randomizálva: az egyik stabilan tartja a terápiát, a másik pedig felfüggeszti. MTX az első adagtól számított 4 hétig. A vizsgálók mindkét karban 96 beteget számoltak ki:

• 96 MTX-beteg, akiknél nem változtatják meg a terápiát;
• 96 MTX-beteg, akik csak az MTX-et hagyják abba az oltás napján, heti 4 alkalommal.

Összesen: 192 RA-s beteg.

1.D) AS/psoriaticus arthritisben szenvedő betegek értékelése egy egészséges kontrollcsoporthoz viszonyítva, életkor és nem szerint. A vizsgálók mindkét karban 136 beteget számoltak ki, közülük 136 szintetikus DMARD-ban és 136-ban bDMARD-ban szenvedett, és 136 egészséges kontrollcsoporttal hasonlították össze, akik életkoruk és nemük szerint megfeleltek.

Összesen: 272 AS/Pszoriázisos ízületi gyulladásos beteg vs. 136 egészséges kontroll.

1. E) A reumatológiai osztályon (HCFMUSP) nyomon követett, más ritka reumás betegségben (SSc, PM/DM, pSS, szisztémás vasculitis és primer antifoszfolipid antitest-szindróma) szenvedő, 250 fős (csoportonként 50-ből álló) kényelmi mintát be kell oltani, és a többi minta kontrollkészletének felhasználásával egyeztetve.

   Kontrollok: 271 egészséges kontrollt, életkornak és nemnek megfelelő kontrollt választanak ki az SLE (n = 74), RA (n = 61) és AS/arthritis psoriatica (n = 136) kontrolljainak igénye szerint, hogy megkapják a vakcinát. a HCFMUSP-nél.

2. HIV/AIDS (PLWHA) SZÁMÁRA ÉLŐ EMBEREK A kutatók a sárgaláz elleni vakcina immunogenitását paraméterként tekintették a csoportunk által végzett korábbi tanulmányban. A talált válasz p1 = 92%-os neutralizáló antitestek indukciója volt PLWHA-ban. Figyelembe véve az oltott és a kontrollok közötti 1:1 arányt, 5%-os alfa-hibát 80%-os teljesítménnyel, a PLWHA csoportban 271, a kontrollcsoportban 271 vakcinázott minta lesz, 0,25-ös hatásméret mellett.

Teljes populáció: 1254 ARD beteg + 542 kontroll + 271 beteg a PLWHA csoportban = 2067 beteg.

A tüneti napló mellett (amelyet az 1. és 2. vakcinaadagot vizsgáló alanyok kapnak) minden beteg és kontroll kapott arra utasítást, hogy e-mailben, WhatsApp-on és telefonon lépjen kapcsolatba a kutatókkal a COVID káros hatásai vagy tünetei esetén. COVID-gyanús esetekben RT-PCR-t és genotipizálást végeznek.

A projekt kiterjesztési szakasza

Vannak klinikai vizsgálatok, amelyekben emlékeztető dózist (a COVID-19 elleni mRNS-vakcina harmadik dózisát) alkalmaztak vesetranszplantált betegeknél, akiknél az autoimmun reumás betegségekben (ARD) szenvedő betegekhez hasonlóan magas arányban (mintegy 40%-ban) volt rossz humorális válasz. Az antitesttiterek a harmadik adag után megemelkedtek a negatív válaszreakciót mutató betegek egyharmadánál és minden olyan betegnél, akiknél alacsony volt az antitesttiter. Ezenkívül a specifikus gyógyszerekkel (takrolimusz, mikofenolát és glükokortikoidok) kezelt betegeknél kisebb valószínűséggel alakultak ki anti-SARS-CoV-2 antitestek, mint azoknál, akiket más kezelési rendekkel kezeltek. A harmadik adag után nem figyeltek meg súlyos nemkívánatos eseményeket (Werbel és mtsai, 2021; Benotmane et al., 2021).

Ezért emlékeztető oltást (a Sinovac-CoronaVac harmadik adagját) fontolgatjuk az ARD-s betegek számára 6 hónappal az alapoltás után. Az anti-SARS-CoV-2 humorális válasz [anti-SARS-CoV-2 IgG szerokonverzió és neutralizáló antitest (NAb)] monitorozása közvetlenül a harmadik adag előtt és 6 héttel azt követően történik.

A tanulmány ezen kiterjesztési szakaszát a Nemzeti Kutatásetikai Bizottság (Comissão Nacional de Ética em Pesquisa) hagyta jóvá (4.951.263). Csak azok a résztvevők (betegek/kontrollok), akik hozzájárulnak a vizsgálat kiterjesztési szakaszában való részvételhez, az aláírt, frissített tájékozott beleegyező nyilatkozatnak megfelelően kerülnek bele. A várható minta 1300 beteg és 340 kontroll.

Az immunszuppresszív gyógyszerek oltási időszak alatti használatára vonatkozó útmutatás az American College of Rheumatology (ACR) frissített ajánlásai szerint történik (https://www.rheumatology.org/Portals/0/Files/COVID-19-Vaccine-Clinical -Guidance-ReumaticDiseasesSummary.pdf).

A vizsgálat első fázisához hasonlóan a tüneti napló mellett (amelyet a 3. oltási dózist kaptak a kutatók) minden beteg és kontroll kapott utasítást arra, hogy káros hatások, ill. COVID tünetei. COVID-gyanús esetekben RT-PCR-t és genotipizálást végeznek.

Egy e 4. fázisú vizsgálatba beágyazott feltáró alvizsgálatban egy AS/Pszoriázisos ízületi gyulladásból (n=60) álló almintát véletlenszerűen osztanak ki arra, hogy 1 órával az oltás előtt testmozgást kapjon, vagy semmit, azzal a munkahipotézissel, hogy a testmozgás fokozhatja az immunválaszt védőoltás, ami a csökkent immunitású betegek számára előnyös lenne. Az edzést tapasztalt gyakorlatfiziológusok végzik, és egy rövid speciális bemelegítésből és 3 egyoldalú ellenállási gyakorlatból (oldalsó emelés, bicepsz görbület és fejnyújtás) a bal karban (ugyanaz a kar, mint az oltáshoz használt) fog állni. A gyakorlatokat súlyzókkal hajtják végre, excentrikus és koncentrikus összehúzódásokkal (4 sorozat, maximum 8-12 ismétlés). A gyakorlatok és a sorozatok közötti intervallum 30 másodperc. Az edzés teljes időtartama körülbelül 20 perc lesz. Harminc perccel az edzés vége után a betegek ugyanabba a karba (azaz a bal karba) kapják meg a vakcinát. Közvetlenül, 24 órával és 48 órával az edzés után, vizuális analóg skálával (0 [nincs fájdalom] és 100 [a lehető legrosszabb fájdalom]) értékelik az edzett karban jelentkező helyi fájdalmat (izomfájdalmat). A gyakorlat által kiváltott ödémát a bicepsz körmérete határozza meg. A résztvevők a Borg-skála segítségével beszámolnak az edzés utáni saját maguk által észlelt megerőltetésről is. Az immunogenitás (elsődleges eredmény) értékelésére szolgáló vérminta a 4. fázisú vizsgálatban javasolt ütemezés szerint történik. A kontrollcsoport nem részesül beavatkozásban, és a 4. fázisú kísérletben elfogadott vakcinázási rendszert követi.

A projekt bővítési szakaszának módosítása

Indoklás: Vannak klinikai vizsgálatok, amelyekben a homológ vakcina sémát (két első adag) hasonlítják össze a COVID-19 ellen a heterológ immunizálással, ami arra utal, hogy az utóbbit jól tolerálták és javította az immunogenitást az egészséges egyének (Hillus et al., 2021). Állatmodellekben bizonyíték van arra, hogy a harmadik vakcina dózis ( emlékeztető oltás ) alkalmazása egy mRNS vakcinával a COVID-19 ellen inaktivált két vakcinadózis után viszonylag magasabb szintű neutralizáló antitesteket és T sejt választ indukál (Zhang et al., 2021). ). Így a következő kiterjesztési elemzéseket fogjuk beépíteni ebbe a projektbe:

1. A CoronaVac vakcina 3. adagja után humorális válaszreakció nélkül (SARS-CoV-2 S1/S2 ellenes IgG és/vagy semlegesítő antitestek) nem jelentkező betegek és kontrollok esetében a rendelkezésre álló heterológ vakcinával emlékeztető oltást adnak a Nemzeti Oltási Terv szerint. a COVID-19-ről az ARD betegeknél.
2. Új szerológiai elemzést végeznek (anti-SARS-CoV-2 S1/S2 IgG és neutralizáló antitestek) 4-8 héttel a heterológ vakcina emlékeztető oltása után. Az immunogenitást az S1 és S2 antigének elleni teljes IgG antitestek és a neutralizáló antitestek szerokonverziós aránya alapján értékelik.
3. Ezenkívül a résztvevőket arra utasítják, hogy naplóba írják le a szabványosított változásokat, és e-mailben vagy WhatsApp-on lépjenek kapcsolatba a nyomozókkal.
4. Az American College of Rheumatology (ACR) frissített ajánlásait követik az immunszuppresszív gyógyszerek oltási időszak alatti használatára vonatkozóan (https://www.rheumatology.org/Portals/0/Files/COVID-19-Vaccine-Clinical -Guidance-ReumaticDiseasesSummary.pdf).

A projekt bővítési szakaszának ezt a módosítását a Nemzeti Kutatásetikai Bizottság (Comissão Nacional de Ética em Pesquisa) hagyta jóvá (5.014.175). Csak azok a résztvevők (betegek/kontrollok), akik beleegyeznek abba, hogy részt vegyenek a vizsgálat kiterjesztési szakaszának módosításában, az aláírt, frissített tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlapnak megfelelően szerepelnek.