COVID-19 CoronaVac in pazienti con malattie reumatiche autoimmuni e HIV/AIDS (CoronavRheum)

Un campione di 1254 pazienti con malattie reumatiche e 542 controlli sani appaiati per età e sesso è stato calcolato come segue.

1.A) Valutazione dei pazienti affetti da LES rispetto a un gruppo di controllo sano appaiato per età e sesso. I ricercatori hanno calcolato 74 pazienti in ciascun braccio, che saranno confrontati in modo indipendente con il gruppo di controllo sano:

• 74 pazienti affetti da LES trattati con sola idrossiclorochina;
• 74 pazienti affetti da LES con lieve immunosoppressione (azatioprina o metotrexato e prednisone <10 mg/die);
• 74 pazienti con immunosoppressione da moderata a grave (micofenolato mofetile o ciclofosfamide e/o prednisone >10 mg/die);

• 50 pazienti con belimumab (campione di convenienza). Totale: 272 pazienti affetti da LES e 74 controlli sani.

  1.B) Valutazione dei pazienti affetti da AR confrontati con controlli sani appaiati per età e sesso. Gli investigatori hanno calcolato 61 pazienti in ciascun braccio, che saranno confrontati in modo indipendente con il gruppo di controllo:

• 61 pazienti affetti da AR solo con farmaci sintetici convenzionali modificanti la malattia (DMARD);
• 61 pazienti affetti da AR con farmaci biologici modificanti la malattia (bDMARD) con azione anti-TNF (anti-tumor necrosis factor);
• 61 pazienti affetti da AR con bDMARD con azione non anti-TNF e con impatto sulla produzione di immunoglobuline (abatacept e rituximab);
• 61 pazienti affetti da AR con bDMARD con azione anti-IL-6 (anti-interleuchina-6) (tocilizumab) e farmaci sintetici con azione anti-JAK (anti-janus chinasi) (tofacitinib).

Totale: 244 pazienti affetti da AR rispetto a 61 controlli sani. 1.C) Valutazione dell'interruzione dell'uso del metotrexato (MTX) per 4 settimane dalla prima dose di vaccinazione nei pazienti affetti da AR. Inclusione: pazienti che utilizzano MTX a dose stabile per almeno 4 settimane, dose massima di prednisone 7,5 mg/die, in associazione o meno con altri farmaci, da randomizzare in due bracci: uno che mantiene stabile la terapia e l'altro che sospende MTX per 4 settimane dalla prima dose. I ricercatori hanno calcolato 96 pazienti in ciascun braccio:

• 96 pazienti MTX che non subiranno modifiche terapeutiche;
• 96 pazienti MTX che interromperanno solo MTX il giorno della vaccinazione per 4 applicazioni settimanali.

Totale: 192 pazienti affetti da AR.

1.D) Valutazione di pazienti con AS/artrite psoriasica confrontati con un gruppo di controllo sano appaiato per età e sesso. I ricercatori hanno calcolato 136 pazienti in ciascun braccio, 136 con DMARD sintetici e 136 con bDMARD, da confrontare con 136 controlli sani appaiati per età e sesso.

Totale: 272 pazienti con AS/artrite psoriasica rispetto a 136 controlli sani.

1. E) Un campione di convenienza di 250 (50 per ciascun gruppo) pazienti con altre malattie reumatiche rare (SSc, PM/DM, pSS, vasculite sistemica e sindrome da anticorpi antifosfolipidi primari) seguiti nella Divisione di Reumatologia (HCFMUSP) sarà vaccinato e abbinato utilizzando il pool di controlli degli altri campioni.

   Controlli: 271 controlli sani abbinati per età e sesso saranno inclusi in base alla necessità di controlli per SLE (n = 74), RA (n = 61) e AS/artrite psoriasica (n = 136) saranno selezionati per ricevere il vaccino presso HCFMUSP.

2. PERSONE CHE CONVIVONO CON L'HIV/AIDS (PLWHA) I ricercatori hanno considerato l'immunogenicità del vaccino per la febbre gialla come parametro in un precedente studio condotto dal nostro gruppo. La risposta trovata è stata p1 = 92% di induzione di anticorpi neutralizzanti in PLWHA. Considerando il rapporto 1:1 tra vaccinati e controlli, errore alfa del 5% con potenza dell'80%, la dimensione del campione sarà di 271 vaccinati nel gruppo PLWHA e 271 nel gruppo di controllo, con una dimensione dell'effetto di 0,25.

Popolazione totale: 1254 pazienti ARD + 542 controlli + 271 pazienti nel gruppo PLWHA = 2067 pazienti.

Oltre a un diario dei sintomi (fornito ai soggetti della ricerca sulla 1a e 2a dose di vaccino), tutti i pazienti e i controlli sono stati istruiti a contattare i ricercatori via e-mail, WhatsApp e telefono in caso di effetti avversi o sintomi di COVID. In caso di sospetto COVID, vengono eseguiti RT-PCR e genotipizzazione.

Fase di estensione del progetto

Esistono studi clinici che utilizzano una dose di richiamo (terza dose di vaccino a mRNA contro COVID-19) in pazienti sottoposti a trapianto renale, che, analogamente ai pazienti con malattie reumatiche autoimmuni (ARD), presentavano tassi elevati (circa il 40%) di scarsa risposta umorale. I titoli anticorpali sono aumentati dopo la terza dose in un terzo dei pazienti che hanno avuto una risposta negativa e in tutti i pazienti che avevano bassi titoli anticorpali. Inoltre, i pazienti in terapia con farmaci specifici (tacrolimus, micofenolato e glucocorticoidi) avevano meno probabilità di sviluppare anticorpi anti-SARS-CoV-2 rispetto a quelli trattati con altri regimi. Non sono stati osservati eventi avversi gravi dopo la terza dose (Werbel et al., 2021; Benotmane et al., 2021).

Pertanto, consideriamo una dose di richiamo (terza dose di Sinovac-CoronaVac) per i pazienti con ARD 6 mesi dopo la vaccinazione primaria. Il monitoraggio della risposta umorale anti-SARS-CoV-2 [sieroconversione IgG anti-SARS-CoV-2 e anticorpi neutralizzanti (NAb)] sarà effettuato immediatamente prima della terza dose e 6 settimane dopo.

Questa fase di estensione dello studio è stata approvata dal Comitato etico nazionale della ricerca (Comissão Nacional de Ética em Pesquisa) (4.951.263). Solo i partecipanti (pazienti/controlli) che accettano di partecipare alla fase di estensione dello studio saranno inclusi in base al modulo di consenso informato aggiornato firmato. Il campione previsto è di 1300 pazienti e 340 controlli.

La guida sull'uso di farmaci immunosoppressori durante il periodo di vaccinazione sarà conforme alle raccomandazioni aggiornate dell'American College of Rheumatology (ACR) (https://www.rheumatology.org/Portals/0/Files/COVID-19-Vaccine-Clinical -Guida-RheumaticDisasesesSummary.pdf).

Analogamente alla prima fase dello studio, oltre a un diario dei sintomi (fornito ai soggetti della ricerca sulle 3 dosi di vaccino), tutti i pazienti e i controlli sono stati istruiti a contattare i ricercatori via e-mail, WhatsApp e telefono in caso di effetti avversi o sintomi di COVID. In caso di sospetto COVID, vengono eseguiti RT-PCR e genotipizzazione.

In un sottostudio esplorativo annidato all'interno di questo studio di fase 4, un sottocampione composto da AS/artrite psoriasica (n=60) verrà assegnato in modo casuale a ricevere esercizio o niente 1 ora prima della vaccinazione, in base all'ipotesi di lavoro che l'esercizio possa aumentare le risposte immunitarie al vaccino, di cui beneficerebbero i pazienti immunocompromessi. La sessione di esercizi sarà condotta da esperti fisiologi dell'esercizio e comprenderà un breve riscaldamento specifico e 3 esercizi di resistenza unilaterale (sollevamento laterale, curl bicipite ed estensione sopra la testa) nel braccio sinistro (lo stesso braccio utilizzato per la vaccinazione). Gli esercizi verranno eseguiti utilizzando i manubri, con contrazioni eccentriche e concentriche (4 serie da 8-12 ripetizioni massimo). L'intervallo tra gli esercizi e le serie sarà di 30 secondi. La durata totale della sessione di allenamento sarà di circa 20 minuti. Trenta minuti dopo la fine della sessione di esercizi, i pazienti riceveranno il vaccino nello stesso braccio (cioè il braccio sinistro). Immediatamente, 24 ore e 48 ore dopo la sessione di esercizio, il dolore locale (dolore muscolare) nel braccio esercitato sarà valutato mediante scala analogica visiva (da 0 [nessun dolore] a 100 [peggior dolore possibile]). L'edema indotto dall'esercizio sarà determinato dalle misure della circonferenza del bicipite. I partecipanti riporteranno anche lo sforzo percepito dopo l'esercizio utilizzando la scala Borg. Il campione di sangue per valutare l'immunogenicità (esito primario) seguirà lo stesso programma proposto nello studio di fase 4. Il gruppo di controllo non riceverà alcun intervento e seguirà lo schema vaccinale adottato nella sperimentazione di fase 4.

Modifica alla fase di estensione del progetto

Razionale: ci sono studi clinici che confrontano lo schema di vaccino omologo (due prime dosi) contro COVID-19 rispetto all'immunizzazione eterologa, suggerendo che quest'ultima era ben tollerata e migliorava l'immunogenicità degli individui sani (Hillus et al., 2021). Nei modelli animali, vi sono prove che l'applicazione di una terza dose di vaccino (richiamo) con un vaccino a mRNA dopo due dosi di vaccino inattivato contro COVID-19 induca un livello relativamente più elevato di anticorpi neutralizzanti e di risposta delle cellule T (Zhang et al., 2021 ). Pertanto, includeremo le seguenti analisi di estensione in questo progetto:

1. Per i pazienti e i controlli senza risposta umorale (anti-SARS-CoV-2 S1/S2 IgG e/o anticorpi neutralizzanti) dopo la 3a dose di vaccino CoronaVac, verrà somministrata una dose di richiamo con il vaccino eterologo disponibile come da Piano Nazionale di Vaccinazione di COVID-19 nei pazienti con ARD.
2. Verrà eseguita una nuova analisi sierologica (anti-SARS-CoV-2 S1/S2 IgG e anticorpi neutralizzanti) 4-8 settimane dopo il richiamo del vaccino eterologo. L'immunogenicità sarà valutata attraverso i tassi di sieroconversione degli anticorpi IgG totali contro gli antigeni S1 e S2 e gli anticorpi neutralizzanti.
3. Inoltre, ai partecipanti verrà chiesto di annotare in un diario standardizzato i cambiamenti che si verificano e di contattare gli investigatori via e-mail o WhatsApp.
4. Saranno seguite le raccomandazioni aggiornate dell'American College of Rheumatology (ACR) sull'uso di farmaci immunosoppressori durante il periodo di vaccinazione (https://www.rheumatology.org/Portals/0/Files/COVID-19-Vaccine-Clinical -Guida-RheumaticDisasesesSummary.pdf).

Questo emendamento alla fase di estensione del progetto è stato approvato dal Comitato Etico Nazionale della Ricerca (Comissão Nacional de Ética em Pesquisa) (5.014.175). Solo i partecipanti (pazienti/controlli) che accettano di partecipare a questa modifica alla fase di estensione dello studio saranno inclusi in base al modulo di consenso informato aggiornato firmato.