COVID-19 CoronaVac hos patienter med autoimmuna reumatiska sjukdomar och HIV/AIDS (CoronavRheum)

Ett urval av 1254 patienter med reumatiska sjukdomar och 542 friska kontroller matchade för ålder och kön beräknades enligt följande.

1.A) Utvärdering av patienter med SLE jämfört med en frisk kontrollgrupp matchad för ålder och kön. Utredarna beräknade 74 patienter i varje arm, som kommer att jämföras oberoende med den friska kontrollgruppen:

• 74 SLE-patienter behandlade med enbart hydroxiklorokin;
• 74 SLE-patienter med mild immunsuppression (azatioprin eller metotrexat och prednison <10 mg/dag);
• 74 patienter med måttlig till svår immunsuppression (mykofenolatmofetil eller cyklofosfamid och/eller prednison >10 mg/dag);

• 50 patienter med belimumab (bekvämlighetsprov). Totalt: 272 SLE-patienter och 74 friska kontroller.

  1.B) Utvärdering av RA-patienter jämfört med friska kontroller matchade för ålder och kön. Utredarna beräknade 61 patienter i varje arm, som kommer att jämföras oberoende med kontrollgruppen:

• 61 RA-patienter endast med konventionella syntetiska sjukdomsmodifierande läkemedel (DMARDs);
• 61 RA-patienter med biologiska sjukdomsmodifierande läkemedel (bDMARDs) med anti-TNF-verkan (antitumörnekrosfaktor);
• 61 RA-patienter med bDMARD med icke-anti-TNF-verkan och med inverkan på produktionen av immunglobuliner (abatacept och rituximab);
• 61 RA-patienter med bDMARDs med anti-IL-6 (anti-interleukin-6) verkan (tocilizumab) och syntetiska läkemedel med anti-JAK (anti-janus kinas) verkan (tofacitinib).

Totalt: 244 RA-patienter mot 61 friska kontroller. 1.C) Utvärdering av avbrott i användningen av metotrexat (MTX) i 4 veckor från den första vaccinationsdosen hos RA-patienter. Inkludering: patienter som använder MTX i en stabil dos i minst 4 veckor, maximal prednisondos på 7,5 mg/dag, i kombination med eller inte med andra läkemedel, ska randomiseras i två armar: en som håller behandlingen stabil och den andra som avbryter MTX i 4 veckor från första dosen. Utredarna beräknade 96 patienter i varje arm:

• 96 MTX-patienter som inte kommer att få sin behandling ändrad;
• 96 MTX-patienter som endast kommer att sluta med MTX på vaccinationsdagen under 4 veckoapplikationer.

Totalt: 192 RA-patienter.

1.D) Utvärdering av patienter med AS/psoriasisartrit jämfört med en frisk kontrollgrupp matchad för ålder och kön. Utredarna beräknade 136 patienter i varje arm, 136 med syntetiska DMARDs och 136 med bDMARDs, att jämföras med 136 friska kontroller matchade för ålder och kön.

Totalt: 272 patienter med AS/psoriasisartrit jämfört med 136 friska kontroller.

1. E) Ett bekvämlighetsprov på 250 (50 i varje grupp) patienter med andra sällsynta reumatiska sjukdomar (SSc, PM/DM, pSS, systemisk vaskulit och primärt antifosfolipidantikroppssyndrom) som följs upp vid reumatologiavdelningen (HCFMUSP) kommer att vaccineras och matchade med hjälp av poolen av kontroller från de andra proverna.

   Kontroller: 271 friska kontroller matchade för ålder och kön kommer att inkluderas i enlighet med behovet av kontroller för SLE (n = 74), RA (n = 61) och AS/psoriasisartrit (n = 136) kommer att väljas ut för att få vaccinet på HCFMUSP.

2. MÄNNISKOR SOM LEVER MED HIV/AIDS (PLWHA) Utredarna ansåg immunogeniciteten hos vaccinet mot gula febern som en parameter i en tidigare studie utförd av vår grupp. Svaret som hittades var pl = 92 % induktion av neutraliserande antikroppar i PLWHA. Med tanke på förhållandet 1:1 mellan vaccinerade och kontroller, alfafel på 5 % med 80 % effekt, kommer provstorleken att vara 271 vaccinerade i PLWHA-gruppen och 271 i kontrollgruppen, med en effektstorlek på 0,25.

Total population: 1254 ARD-patienter + 542 kontroller + 271 patienter i PLWHA-gruppen = 2067 patienter.

Förutom en symtomdagbok (tillhandahålls till forskare på den 1:a och 2:a vaccindosen), instruerades alla patienter och kontroller att kontakta forskarna via e-post, WhatsApp och telefon i händelse av biverkningar eller symtom på covid. Vid misstänkt covid utförs RT-PCR och genotypning.

Förlängningsfas av projektet

Det finns kliniska prövningar med hjälp av en boosterdos (tredje dosen av mRNA-vaccin mot COVID-19) hos njurtransplanterade mottagare, som i likhet med patienter med autoimmuna reumatiska sjukdomar (ARDs), hade höga frekvenser (cirka 40 %) av dålig humoral respons. Antikroppstitrarna ökade efter den tredje dosen hos en tredjedel av patienterna som hade negativt svar och hos alla patienter som hade låga antikroppstitrar. Dessutom var patienter som behandlades med specifika läkemedel (takrolimus, mykofenolat och glukokortikoider) mindre benägna att utveckla anti-SARS-CoV-2-antikroppar än de som behandlades med andra regimer. Inga allvarliga biverkningar observerades efter den tredje dosen (Werbel et al., 2021; Benotmane et al., 2021).

Därför överväger vi en boosterdos (tredje dosen av Sinovac-CoronaVac) för patienter med ARDs 6 månader efter primärvaccinationen. Övervakningen av anti-SARS-CoV-2 humoral respons [anti-SARS-CoV-2 IgG serokonversion och neutraliserande antikropp (NAb)] kommer att utföras omedelbart före den tredje dosen och 6 veckor efter.

Denna förlängningsfas av studien godkändes av den nationella forskningsetiska kommittén (Comissão Nacional de Ética em Pesquisa) (4.951.263). Endast deltagare (patienter/kontroller) som accepterar att delta i förlängningsfasen av studien kommer att inkluderas enligt det undertecknade uppdaterade formuläret för informerat samtycke. Det förväntade urvalet är 1300 patienter och 340 kontroller.

Riktlinjer för användning av immunsuppressiva läkemedel under vaccinationsperioden kommer att följa de uppdaterade rekommendationerna från American College of Rheumatology (ACR) (https://www.rheumatology.org/Portals/0/Files/COVID-19-Vaccine-Clinical) -Guidance-ReumaticSiseasesSummary.pdf).

I likhet med den första fasen av studien, förutom en symtomdagbok (tillhandahålls till forskare om de 3:e vaccindoserna), instruerades alla patienter och kontroller att kontakta forskarna via e-post, WhatsApp och telefon i händelse av biverkningar eller symtom på covid. Vid misstänkt covid utförs RT-PCR och genotypning.

I en explorativ delstudie inkapslad i denna fas 4-studie kommer ett delprov som består av AS/psoriasisartrit (n=60) att slumpmässigt tilldelas träning eller inget 1 timme före vaccination, under arbetshypotesen att träning kan stärka immunsvaret mot vaccin, vilket skulle gynna patienter med nedsatt immunförsvar. Träningspasset kommer att genomföras av erfarna träningsfysiologer och kommer att bestå av en kort specifik uppvärmning och 3 unilaterala motståndsövningar (lateral höjning, biceps curl och overhead extension) i vänster arm (samma arm som används för vaccination). Övningarna kommer att utföras med hantlar, med excentriska och koncentriska sammandragningar (4 set med max 8-12 repetitioner). Intervallet mellan övningar och set kommer att vara 30 sekunder. Den totala längden på träningspasset kommer att vara cirka 20 minuter. Trettio minuter efter slutet av träningspasset kommer patienterna att få vaccinet i samma arm (dvs vänster arm). Omedelbart, 24 timmar och 48 timmar efter träningspasset, kommer lokal smärta (muskelömhet) i den tränade armen att bedömas med en visuell analog skala (0 [ingen smärta] till 100 [värsta möjliga smärta]). Ansträngningsinducerat ödem kommer att bestämmas av omkretsmått på biceps. Deltagarna kommer också att rapportera självupplevd ansträngning efter träning med hjälp av Borg-skalan. Blodprov för att bedöma immunogenicitet (primärt resultat) kommer att följa samma schema som föreslagits i fas 4-studien. Kontrollgruppen kommer inte att få någon intervention och kommer att följa det vaccinationsschema som antogs i fas 4-studien.

Ändring av projektets förlängningsfas

Motivering: Det finns kliniska prövningar som jämför homologt vaccinschema (två första doser) mot COVID-19 kontra heterolog immunisering, vilket tyder på att den senare tolererades väl och förbättrade immunogenicitet hos friska individer (Hillus et al., 2021). I djurmodeller finns det bevis för att applicering av en tredje vaccindos (booster) med ett mRNA-vaccin efter två vaccindoser av inaktiverat mot COVID-19 inducerar en relativt högre nivå av neutraliserande antikroppar och T-cellssvar (Zhang et al., 2021) ). Därför kommer vi att inkludera följande förlängningsanalyser i detta projekt:

1. För patienter och kontroller utan humoral respons (anti-SARS-CoV-2 S1/S2 IgG och/eller neutraliserande antikroppar) efter den 3:e dosen av CoronaVac-vaccin, kommer en boosterdos med det tillgängliga heterologa vaccinet att ges enligt Plan National Vaccination av covid-19 hos ARD-patienter.
2. En ny serologianalys kommer att utföras (anti-SARS-CoV-2 S1/S2 IgG och neutraliserande antikroppar) 4-8 veckor efter den heterologa vaccinförstärkaren. Immunogenicitet kommer att bedömas genom serokonverteringshastigheter av totala IgG-antikroppar mot S1- och S2-antigener och neutraliserande antikroppar.
3. Dessutom kommer deltagarna att instrueras att i en dagbok skriva ner standardiserade förändringar som sker och att kontakta utredare via e-post eller WhatsApp.
4. De uppdaterade rekommendationerna från American College of Rheumatology (ACR) angående användning av immunsuppressiva läkemedel under vaccinationsperioden kommer att följas (https://www.rheumatology.org/Portals/0/Files/COVID-19-Vaccine-Clinical -Guidance-ReumaticSiseasesSummary.pdf).

Denna ändring av projektets förlängningsfas godkändes av den nationella forskningsetiska kommittén (Comissão Nacional de Ética em Pesquisa) (5.014.175). Endast deltagare (patienter/kontroller) som samtycker till att delta i detta tillägg till förlängningsfasen av studien kommer att inkluderas enligt det undertecknade uppdaterade formuläret för informerat samtycke.