COVID-19 CoronaVac bei Patienten mit rheumatischen Autoimmunerkrankungen und HIV/AIDS (CoronavRheum)

Eine Stichprobe von 1254 Patienten mit rheumatischen Erkrankungen und 542 gesunden Kontrollpersonen, die hinsichtlich Alter und Geschlecht übereinstimmen, wurde wie folgt berechnet.

1.A) Bewertung von Patienten mit SLE im Vergleich zu einer gesunden Kontrollgruppe mit gleichem Alter und Geschlecht. Die Forscher berechneten 74 Patienten in jedem Arm, die unabhängig mit der gesunden Kontrollgruppe verglichen werden:

• 74 SLE-Patienten, die nur mit Hydroxychloroquin behandelt wurden;
• 74 SLE-Patienten mit leichter Immunsuppression (Azathioprin oder Methotrexat und Prednison <10 mg/Tag);
• 74 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Immunsuppression (Mycophenolatmofetil oder Cyclophosphamid und/oder Prednison >10 mg/Tag);

• 50 Patienten mit Belimumab (Komfortprobe). Gesamt: 272 SLE-Patienten und 74 gesunde Kontrollpersonen.

  1.B) Bewertung von RA-Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen mit gleichem Alter und Geschlecht. Die Forscher berechneten 61 Patienten in jedem Arm, die unabhängig mit der Kontrollgruppe verglichen werden:

• 61 RA-Patienten nur mit konventionellen synthetischen krankheitsmodifizierenden Medikamenten (DMARDs);
• 61 RA-Patienten mit biologischen krankheitsmodifizierenden Arzneimitteln (bDMARDs) mit Anti-TNF-Wirkung (Antitumor-Nekrose-Faktor);
• 61 RA-Patienten mit bDMARDs mit nicht-Anti-TNF-Wirkung und mit Auswirkungen auf die Produktion von Immunglobulinen (Abatacept und Rituximab);
• 61 RA-Patienten mit bDMARDs mit Anti-IL-6-Wirkung (Anti-Interleukin-6) (Tocilizumab) und synthetischen Arzneimitteln mit Anti-JAK-Wirkung (Anti-Janus-Kinase) (Tofacitinib).

Gesamt: 244 RA-Patienten vs. 61 gesunde Kontrollpersonen. 1.C) Bewertung der Unterbrechung der Anwendung von Methotrexat (MTX) für 4 Wochen ab der ersten Impfdosis bei RA-Patienten. Einschluss: Patienten, die MTX in einer stabilen Dosis für mindestens 4 Wochen verwenden, Prednison-Höchstdosis von 7,5 mg/Tag, in Kombination mit anderen Arzneimitteln oder nicht, werden randomisiert in zwei Arme eingeteilt: einer, der die Therapie stabil hält, und der andere, der sie aussetzt MTX für 4 Wochen ab der ersten Dosis. Die Forscher berechneten 96 Patienten in jedem Arm:

• 96 MTX-Patienten, deren Therapie nicht geändert wird;
• 96 MTX-Patienten, die am Tag der Impfung nur MTX für 4 wöchentliche Anwendungen absetzen.

Gesamt: 192 RA-Patienten.

1.D) Bewertung von Patienten mit AS/Psoriasis-Arthritis im Vergleich zu einer gesunden Kontrollgruppe mit gleichem Alter und Geschlecht. Die Forscher berechneten 136 Patienten in jedem Arm, 136 mit synthetischen DMARDs und 136 mit bDMARDs, um sie mit 136 gesunden Kontrollpersonen zu vergleichen, die hinsichtlich Alter und Geschlecht übereinstimmen.

Gesamt: 272 Patienten mit AS/Psoriasis-Arthritis vs. 136 gesunde Kontrollpersonen.

1. E) Eine Stichprobe von 250 (50 in jeder Gruppe) Patienten mit anderen seltenen rheumatischen Erkrankungen (SSc, PM/DM, pSS, systemische Vaskulitis und primäres Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom), die in der Abteilung für Rheumatologie (HCFMUSP) weiterverfolgt werden, wird geimpft und unter Verwendung des Kontrollpools aus den anderen Proben abgeglichen.

   Kontrollen: 271 gesunde Kontrollpersonen, die nach Alter und Geschlecht übereinstimmen, werden entsprechend dem Bedarf an Kontrollen für SLE (n = 74), RA (n = 61) und AS/Psoriasis-Arthritis (n = 136) für den Impfstoff ausgewählt bei HCFMUSP.

2. MENSCHEN MIT HIV/AIDS (PLWHA) Die Forscher betrachteten die Immunogenität des Impfstoffs gegen Gelbfieber als Parameter in einer früheren Studie unserer Gruppe. Die gefundene Reaktion war p1 = 92 % Induktion neutralisierender Antikörper bei Menschen mit HIV. Unter Berücksichtigung des 1:1-Verhältnisses zwischen Geimpften und Kontrollen, einem Alpha-Fehler von 5 % bei 80 % Power, beträgt die Stichprobengröße 271 Geimpfte in der PLWHA-Gruppe und 271 in der Kontrollgruppe, mit einer Effektgröße von 0,25.

Gesamtpopulation: 1254 ARD-Patienten + 542 Kontrollpersonen + 271 Patienten in der PLWHA-Gruppe = 2067 Patienten.

Zusätzlich zu einem Symptomtagebuch (das den Probanden zur 1. und 2. Impfdosis zur Verfügung gestellt wurde) wurden alle Patienten und Kontrollpersonen angewiesen, die Forscher per E-Mail, WhatsApp und Telefon zu kontaktieren, falls Nebenwirkungen oder Symptome von COVID auftreten. Bei Verdacht auf COVID werden RT-PCR und Genotypisierung durchgeführt.

Erweiterungsphase des Projekts

Es gibt klinische Studien mit einer Auffrischungsdosis (dritte Dosis des mRNA-Impfstoffs gegen COVID-19) bei Nierentransplantatempfängern, die ähnlich wie Patienten mit rheumatischen Autoimmunerkrankungen (ARDs) häufig (etwa 40 %) eine schlechte humorale Reaktion aufwiesen. Bei einem Drittel der Patienten mit negativer Reaktion und bei allen Patienten mit niedrigen Antikörpertitern stiegen die Antikörpertiter nach der dritten Dosis an. Darüber hinaus entwickelten Patienten, die mit bestimmten Arzneimitteln (Tacrolimus, Mycophenolat und Glukokortikoide) behandelt wurden, seltener Anti-SARS-CoV-2-Antikörper als Patienten, die mit anderen Therapien behandelt wurden. Nach der dritten Dosis wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse beobachtet (Werbel et al., 2021; Benotmane et al., 2021).

Daher erwägen wir eine Auffrischungsdosis (dritte Dosis Sinovac-CoronaVac) für ARD-Patienten 6 Monate nach der Grundimmunisierung. Die Überwachung der humoralen Anti-SARS-CoV-2-Reaktion [Anti-SARS-CoV-2-IgG-Serokonversion und neutralisierender Antikörper (NAb)] wird unmittelbar vor der dritten Dosis und 6 Wochen danach durchgeführt.

Diese Erweiterungsphase der Studie wurde von der Nationalen Forschungsethikkommission (Comissão Nacional de Ética em Pesquisa) (4.951.263) genehmigt. Nur Teilnehmer (Patienten/Kontrollen), die der Teilnahme an der Verlängerungsphase der Studie zustimmen, werden gemäß der unterzeichneten aktualisierten Einverständniserklärung eingeschlossen. Die erwartete Stichprobe umfasst 1300 Patienten und 340 Kontrollen.

Die Leitlinien zur Verwendung von immunsuppressiven Medikamenten während des Impfzeitraums richten sich nach den aktualisierten Empfehlungen des American College of Rheumatology (ACR) (https://www.rheumatology.org/Portals/0/Files/COVID-19-Vaccine-Clinical -Guidance-RheumaticDiseasesSummary.pdf).

Ähnlich wie in der ersten Phase der Studie wurden alle Patienten und Kontrollpersonen zusätzlich zu einem Symptomtagebuch (das den Probanden bei der 3. Impfdosis zur Verfügung gestellt wurde) angewiesen, die Forscher per E-Mail, WhatsApp und Telefon zu kontaktieren, falls Nebenwirkungen auftreten oder auftreten Symptome von COVID. Bei Verdacht auf COVID werden RT-PCR und Genotypisierung durchgeführt.

In einer explorativen Teilstudie im Rahmen dieser Phase-4-Studie wird eine Teilstichprobe bestehend aus AS/Psoriasis-Arthritis (n=60) nach dem Zufallsprinzip einer Stunde vor der Impfung entweder körperliche Bewegung oder gar nichts zugeteilt, unter der Arbeitshypothese, dass körperliche Betätigung die Immunreaktionen auf diese verstärken kann Impfstoff, der immungeschwächten Patienten zugute kommen würde. Die Trainingseinheit wird von erfahrenen Sportphysiologen durchgeführt und umfasst ein kurzes spezifisches Aufwärmen und drei einseitige Widerstandsübungen (seitliches Anheben, Bizepscurl und Überkopfstreckung) im linken Arm (dem gleichen Arm, der auch für die Impfung verwendet wurde). Die Übungen werden mit Hanteln mit exzentrischen und konzentrischen Kontraktionen durchgeführt (4 Sätze mit maximal 8-12 Wiederholungen). Der Abstand zwischen Übungen und Sätzen beträgt 30 Sekunden. Die Gesamtdauer der Übungseinheit beträgt ca. 20 Minuten. Dreißig Minuten nach Ende der Trainingseinheit erhalten die Patienten den Impfstoff in denselben Arm (d. h. den linken Arm). Unmittelbar 24 und 48 Stunden nach der Trainingseinheit werden lokale Schmerzen (Muskelkater) im trainierten Arm anhand einer visuellen Analogskala (0 [keine Schmerzen] bis 100 [stärkste mögliche Schmerzen]) beurteilt. Belastungsbedingte Ödeme werden durch Umfangsmessungen des Bizeps bestimmt. Die Teilnehmer berichten auch über die selbst wahrgenommene Anstrengung nach dem Training anhand der Borg-Skala. Die Blutentnahme zur Beurteilung der Immunogenität (primärer Endpunkt) erfolgt nach dem gleichen Zeitplan wie in der Phase-4-Studie vorgeschlagen. Die Kontrollgruppe erhält keine Intervention und folgt dem in der Phase-4-Studie angenommenen Impfschema.

Änderung der Erweiterungsphase des Projekts

Begründung: Es gibt klinische Studien, in denen das homologe Impfschema (zwei erste Dosen) gegen COVID-19 mit der heterologen Immunisierung verglichen wird, was darauf hindeutet, dass letztere von gesunden Personen gut vertragen wurde und die Immunogenität verbesserte (Hillus et al., 2021). In Tiermodellen gibt es Hinweise darauf, dass die Anwendung einer dritten Impfstoffdosis (Booster) mit einem mRNA-Impfstoff nach zwei inaktivierten Impfstoffdosen gegen COVID-19 ein relativ höheres Maß an neutralisierenden Antikörpern und T-Zell-Antworten induziert (Zhang et al., 2021). ). Daher werden wir in diesem Projekt folgende Erweiterungsanalysen einbeziehen:

1. Für Patienten und Kontrollpersonen ohne humorale Reaktion (Anti-SARS-CoV-2 S1/S2 IgG und/oder neutralisierende Antikörper) wird nach der 3. Dosis des CoronaVac-Impfstoffs eine Auffrischungsdosis mit dem verfügbaren heterologen Impfstoff gemäß dem Nationalen Impfplan verabreicht von COVID-19 bei ARD-Patienten.
2. 4–8 Wochen nach der heterologen Auffrischimpfung wird eine neue serologische Analyse durchgeführt (Anti-SARS-CoV-2 S1/S2 IgG und neutralisierende Antikörper). Die Immunogenität wird anhand der Serokonversionsraten der gesamten IgG-Antikörper gegen S1- und S2-Antigene und neutralisierender Antikörper beurteilt.
3. Darüber hinaus werden die Teilnehmer angewiesen, auftretende Veränderungen standardisiert in einem Tagebuch zu notieren und die Ermittler per E-Mail oder WhatsApp zu kontaktieren.
4. Die aktualisierten Empfehlungen des American College of Rheumatology (ACR) bezüglich der Verwendung von immunsuppressiven Medikamenten während des Impfzeitraums werden befolgt (https://www.rheumatology.org/Portals/0/Files/COVID-19-Vaccine-Clinical -Guidance-RheumaticDiseasesSummary.pdf).

Diese Änderung der Verlängerungsphase des Projekts wurde von der Nationalen Forschungsethikkommission (Comissão Nacional de Ética em Pesquisa) (5.014.175) genehmigt. Nur Teilnehmer (Patienten/Kontrollen), die der Teilnahme an dieser Änderung der Verlängerungsphase der Studie zustimmen, werden gemäß der unterzeichneten aktualisierten Einwilligungserklärung eingeschlossen.