COVID-19 CoronaVac potilailla, joilla on autoimmuunireumaattiset sairaudet ja HIV/AIDS (CoronavRheum)

Otos, joka koostui 1254 potilaasta, joilla oli reumasairaus ja 542 tervettä kontrollia iän ja sukupuolen mukaan, laskettiin seuraavasti.

1.A) SLE-potilaiden arviointi verrattuna iän ja sukupuolen mukaan vastaavaan terveeseen kontrolliryhmään. Tutkijat laskivat 74 potilasta jokaisessa haarassa, joita verrataan itsenäisesti terveeseen kontrolliryhmään:

• 74 SLE-potilasta, joita hoidettiin pelkällä hydroksiklorokiinilla;
• 74 SLE-potilasta, joilla on lievä immunosuppressio (atsatiopriini tai metotreksaatti ja prednisoni <10 mg/vrk);
• 74 potilasta, joilla on kohtalainen tai vaikea immunosuppressio (mykofenolaattimofetiili tai syklofosfamidi ja/tai prednisoni > 10 mg/vrk);

• 50 potilasta belimumabilla (mukavuusnäyte). Yhteensä: 272 SLE-potilasta ja 74 tervettä kontrollia.

  1.B) RA-potilaiden arviointi verrattuna terveisiin kontrolleihin iän ja sukupuolen mukaan. Tutkijat laskivat 61 potilasta jokaisessa haarassa, joita verrataan itsenäisesti kontrolliryhmään:

• 61 nivelreumapotilasta, jotka saivat vain tavanomaisia ​​synteettisiä sairautta modifioivia lääkkeitä (DMARDs);
• 61 nivelreumapotilasta, joilla on biologisia sairautta modifioivia lääkkeitä (bDMARD), joilla on anti-TNF-vaikutus (antituumorinekroositekijä);
• 61 nivelreumapotilasta, joilla on bDMARDeja, joilla ei ole anti-TNF-vaikutusta ja jotka vaikuttavat immunoglobuliinien tuotantoon (abatasepti ja rituksimabi);
• 61 nivelreumapotilasta, joilla on bDMARD-sairaus, jolla on anti-IL-6 (anti-interleukiini-6) vaikutus (tosilitsumabi) ja synteettiset lääkkeet, joilla on anti-JAK (anti-januskinaasi) vaikutus (tofasitinibi).

Yhteensä: 244 nivelreumapotilasta vs. 61 tervettä kontrollia. 1.C) Metotreksaatin (MTX) käytön keskeytyksen arviointi 4 viikon ajaksi ensimmäisestä rokotusannoksesta nivelreumapotilailla. Mukana: potilaat, jotka käyttävät MTX:ää vakaana annoksena vähintään 4 viikon ajan, prednisonin enimmäisannos 7,5 mg/vrk, yhdessä muiden lääkkeiden kanssa tai ilman, satunnaistetaan kahteen haaraan: toinen pitää hoidon vakaana ja toinen, joka keskeyttää MTX 4 viikon ajan ensimmäisestä annoksesta. Tutkijat laskivat 96 potilasta kummassakin haarassa:

• 96 MTX-potilasta, joiden hoitoa ei vaihdeta;
• 96 MTX-potilasta, jotka lopettavat vain MTX-hoidon rokotuspäivänä neljän viikoittaisen annoksen ajaksi.

Yhteensä: 192 nivelreumapotilasta.

1.D) AS/psoriaattista niveltulehdusta sairastavien potilaiden arviointi verrattuna terveeseen iän ja sukupuolen mukaan verrokkiryhmään. Tutkijat laskivat 136 potilasta kummassakin haarassa, 136 synteettisiä DMARDeja ja 136 bDMARDeja verrattavaksi 136 terveeseen kontrolliin iän ja sukupuolen mukaan.

Yhteensä: 272 potilasta, joilla oli AS/psoriaattinen niveltulehdus, vs. 136 tervettä kontrollia.

1. E) Mukavuusnäyte 250 (50 kussakin ryhmässä) potilasta, joilla on muita harvinaisia ​​reumaattisia sairauksia (SSc, PM/DM, pSS, systeeminen vaskuliitti ja primaarinen antifosfolipidivasta-aine-oireyhtymä), jota seurataan reumatologiaosastolla (HCFMUSP), rokotetaan ja sovitettu käyttämällä muiden näytteiden kontrollipoolia.

   Kontrollit: 271 tervettä kontrollia, jotka vastaavat ikää ja sukupuolta, otetaan mukaan SLE:n (n = 74), RA:n (n = 61) ja AS/psoriaattisen niveltulehduksen (n = 136) kontrollien tarpeen mukaan rokotettaviksi. HCFMUSP:ssä.

2. HIV/AIDS (PLWHA) KANSSA ELÄVÄT IHMISET Tutkijat pitivät keltakuumerokotteen immunogeenisyyttä parametrina ryhmämme aiemmassa tutkimuksessa. Havaittu vaste oli p1 = 92 %:n neutraloivien vasta-aineiden induktio PLWHA:ssa. Kun otetaan huomioon rokotettujen ja kontrollien välinen suhde 1:1, alfa-virhe 5 % 80 % teholla, näytteen koko on 271 rokotettua PLWHA-ryhmässä ja 271 kontrolliryhmässä, vaikutuskoolla 0,25.

Kokonaisväestö: 1254 ARD-potilasta + 542 kontrollia + 271 potilasta PLWHA-ryhmässä = 2067 potilasta.

Oirepäiväkirjan (joka toimitettiin tutkittaville 1. ja 2. rokoteannoksella) lisäksi kaikkia potilaita ja kontrolleja ohjeistettiin ottamaan yhteyttä tutkijoihin sähköpostitse, WhatsAppilla ja puhelimitse COVIDin haittavaikutusten tai oireiden ilmetessä. COVID-epäilytapauksissa suoritetaan RT-PCR ja genotyypitys.

Hankkeen laajennusvaihe

On olemassa kliinisiä tutkimuksia, joissa käytetään tehosteannoksia (kolmas annos mRNA-rokottetta COVID-19:ää vastaan) munuaisensiirtopotilailla, joilla, samoin kuin potilailla, joilla on autoimmuunisia reumaattisia sairauksia (ARD), oli korkea (noin 40 %) huono humoraalinen vaste. Vasta-ainetiitterit nousivat kolmannella annoksella potilaista, joilla oli negatiivinen vaste, ja kaikilla potilailla, joiden vasta-ainetiitterit olivat alhaiset. Lisäksi potilailla, jotka saivat hoitoa tietyillä lääkkeillä (takrolimuusi, mykofenolaatti ja glukokortikoidit), kehittyivät vähemmän todennäköisemmin anti-SARS-CoV-2-vasta-aineita kuin muilla hoitomuodoilla hoidetuilla potilailla. Vakavia haittatapahtumia ei havaittu kolmannen annoksen jälkeen (Werbel et al., 2021; Benotmane et al., 2021).

Siksi harkitsemme tehosteannosta (kolmas Sinovac-CoronaVac-annos) ARD-potilaille 6 kuukautta perusrokotuksen jälkeen. Anti-SARS-CoV-2 humoraalisen vasteen [anti-SARS-CoV-2 IgG serokonversio ja neutraloiva vasta-aine (NAb)] seuranta suoritetaan välittömästi ennen kolmatta annosta ja 6 viikkoa sen jälkeen.

Tämän tutkimuksen jatkovaiheen hyväksyi kansallinen tutkimuseettinen komitea (Comissão Nacional de Ética em Pesquisa) (4.951.263). Vain osallistujat (potilaat/kontrollit), jotka suostuvat osallistumaan tutkimuksen laajennusvaiheeseen, otetaan mukaan allekirjoitetun päivitetyn tietoisen suostumuslomakkeen mukaisesti. Odotettu näyte on 1 300 potilasta ja 340 kontrollia.

Ohjeet immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttöön rokotusjakson aikana noudattavat American College of Rheumatologyn (ACR) päivitettyjä suosituksia (https://www.rheumatology.org/Portals/0/Files/COVID-19-Vaccine-Clinical). -Guidance-Reumatic DiseasesSummary.pdf).

Kuten tutkimuksen ensimmäisessä vaiheessa, oirepäiväkirjan (joka toimitettiin tutkittaville 3. rokoteannoksella) lisäksi kaikkia potilaita ja kontrolleja ohjeistettiin ottamaan yhteyttä tutkijoihin sähköpostitse, WhatsAppilla ja puhelimitse, jos haittavaikutuksia tai COVIDin oireita. COVID-epäilytapauksissa suoritetaan RT-PCR ja genotyypitys.

Tähän vaiheen 4 tutkimukseen sisältyvässä tutkivassa osatutkimuksessa AS/psoriaattisesta niveltulehduksesta (n=60) koostuva osaotos jaetaan satunnaisesti saamaan liikuntaa tai ei mitään tunti ennen rokotusta, sillä työhypoteesilla, että liikunta voi tehostaa immuunivasteita rokotteen, josta olisi hyötyä immuunipuutteisille potilaille. Harjoituksen suorittavat kokeneet liikuntafysiologit, ja se sisältää lyhyen spesifisen lämmittelyn ja 3 yksipuolista vastusharjoitusta (sivusuunnassa nosto, hauislihaksen kierre ja pään ojentaminen) vasemmassa käsivarressa (sama käsivarsi, jota käytetään rokotuksessa). Harjoitukset suoritetaan käsipainoilla, epäkeskisin ja samankeskisin supistuksin (4 sarjaa, maksimi 8-12 toistoa). Harjoitusten ja sarjojen välinen aika on 30 sekuntia. Harjoituksen kokonaiskesto on noin 20 minuuttia. Kolmekymmentä minuuttia harjoituksen päättymisen jälkeen potilaat saavat rokotteen samaan käsivarteen (eli vasempaan käsivarteen). Välittömästi, 24 tuntia ja 48 tuntia harjoituksen jälkeen, harjoitetun käsivarren paikallinen kipu (lihaskipu) arvioidaan visuaalisella analogisella asteikolla (0 [ei kipua] - 100 [pahin mahdollinen kipu]). Harjoituksen aiheuttama turvotus määritetään hauislihasten ympärysmittojen mukaan. Osallistujat raportoivat myös itse kokemastaan ​​rasituksesta harjoituksen jälkeen Borgin asteikolla. Verinäyte immunogeenisyyden arvioimiseksi (ensisijainen tulos) noudattaa samaa aikataulua, joka ehdotettiin vaiheen 4 tutkimuksessa. Kontrolliryhmä ei saa interventiota, ja se noudattaa vaiheen 4 kokeessa hyväksyttyä rokotusjärjestelmää.

Muutos hankkeen laajennusvaiheeseen

Perustelut: On olemassa kliinisiä tutkimuksia, joissa verrataan homologista rokotejärjestelmää (kaksi ensimmäistä annosta) COVID-19:ää vastaan ​​heterologiseen immunisaatioon, mikä viittaa siihen, että jälkimmäinen oli hyvin siedetty ja paransi immunogeenisyyttä terveillä yksilöillä (Hillus et al., 2021). Eläinmalleissa on näyttöä siitä, että kolmannen rokoteannoksen (tehosterokotteen) antaminen mRNA-rokotteella kahden COVID-19:tä vastaan ​​inaktivoidun rokoteannoksen jälkeen indusoi suhteellisen korkeamman tason neutraloivia vasta-aineita ja T-soluvastetta (Zhang et al., 2021). ). Siten sisällytämme tähän projektiin seuraavat laajennusanalyysit:

1. Potilaille ja kontrolleille, joilla ei ole humoraalista vastetta (anti-SARS-CoV-2 S1/S2 IgG ja/tai neutraloivat vasta-aineet) kolmannen CoronaVac-rokotteen jälkeen, annetaan tehosteannos saatavilla olevalla heterologisella rokotteella kansallisen rokotussuunnitelman mukaisesti. COVID-19:stä ARD-potilailla.
2. Uusi serologinen analyysi (anti-SARS-CoV-2 S1/S2 IgG ja neutraloivat vasta-aineet) tehdään 4-8 viikkoa heterologisen rokotteen tehosteannoksen jälkeen. Immunogeenisuus arvioidaan S1- ja S2-antigeenejä vastaan ​​olevien IgG-vasta-aineiden ja neutraloivien vasta-aineiden serokonversion perusteella.
3. Lisäksi osallistujia ohjeistetaan kirjaamaan päiväkirjaan standardoidut muutokset ja ottamaan yhteyttä tutkijoihin sähköpostitse tai WhatsAppilla.
4. American College of Rheumatologyn (ACR) päivitettyjä suosituksia immunosuppressiivisten lääkkeiden käytöstä rokotusjakson aikana noudatetaan (https://www.rheumatology.org/Portals/0/Files/COVID-19-Vaccine-Clinical -Guidance-Reumatic DiseasesSummary.pdf).

Kansallinen tutkimuseettinen komitea (Comissão Nacional de Ética em Pesquisa) hyväksyi tämän hankkeen laajennusvaiheen muutoksen (5.014.175). Vain osallistujat (potilaat/kontrollit), jotka suostuvat osallistumaan tähän tutkimuksen laajennusvaiheen muutokseen, otetaan mukaan allekirjoitetun päivitetyn tietoisen suostumuslomakkeen mukaisesti.