COVID-19 CoronaVac u pacjentów z autoimmunologicznymi chorobami reumatycznymi i HIV/AIDS (CoronavRheum)

Próbkę 1254 pacjentów z chorobami reumatycznymi i 542 zdrowych osób z grupy kontrolnej dobranych pod względem wieku i płci obliczono w następujący sposób.

1.A) Ocena pacjentów z SLE w porównaniu ze zdrową grupą kontrolną dobraną pod względem wieku i płci. Badacze obliczyli 74 pacjentów w każdym ramieniu, które zostaną porównane niezależnie ze zdrową grupą kontrolną:

• 74 pacjentów z SLE leczonych samą hydroksychlorochiną;
• 74 pacjentów z SLE z łagodną immunosupresją (azatioprina lub metotreksat i prednizon <10 mg/dzień);
• 74 pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej immunosupresją (mykofenolan mofetylu lub cyklofosfamid i/lub prednizon >10 mg/dobę);

• 50 pacjentów z belimumabem (próba wygodna). Razem: 272 pacjentów z SLE i 74 zdrowych kontroli.

  1.B) Ocena pacjentów z RZS w porównaniu ze zdrowymi kontrolami dobranymi pod względem wieku i płci. Badacze obliczyli 61 pacjentów w każdym ramieniu, którzy zostaną niezależnie porównani z grupą kontrolną:

• 61 pacjentów z RZS tylko z konwencjonalnymi syntetycznymi lekami modyfikującymi przebieg choroby (DMARD);
• 61 pacjentów z RZS z biologicznymi lekami modyfikującymi przebieg choroby (bDMARD) o działaniu anty-TNF (czynnik martwicy nowotworu);
• 61 chorych na RZS z bDMARDs o działaniu nieanty-TNF i wpływających na produkcję immunoglobulin (abatacept i rytuksymab);
• 61 chorych na RZS z bDMARD o działaniu anty-IL-6 (anty-interleukina-6) (tocilizumab) oraz lekami syntetycznymi o działaniu anty-JAK (kinaza anty-janusowa) (tofacitinib).

Łącznie: 244 pacjentów z RZS w porównaniu z 61 zdrowymi osobami z grupy kontrolnej. 1.C) Ocena przerwy w stosowaniu metotreksatu (MTX) na 4 tygodnie od podania pierwszej dawki szczepionki u chorych na RZS. Włączenie: pacjenci stosujący MTX w stabilnej dawce przez co najmniej 4 tygodnie, maksymalna dawka prednizonu 7,5 mg/dobę, w skojarzeniu lub bez innych leków, losowo przydzieleni do dwóch ramion: jednej, która utrzymuje stabilną terapię, i drugiej, która zawiesza MTX przez 4 tygodnie od pierwszej dawki. Badacze obliczyli 96 pacjentów w każdym ramieniu:

• 96 pacjentów z MTX, u których nie zostanie zmieniona terapia;
• 96 pacjentów z MTX, którzy w dniu szczepienia zakończą tylko MTX przez 4 cotygodniowe podania.

Łącznie: 192 pacjentów z RZS.

1.D) Ocena pacjentów z ZA/łuszczycowym zapaleniem stawów w porównaniu ze zdrową grupą kontrolną dobraną pod względem wieku i płci. Badacze obliczyli 136 pacjentów w każdym ramieniu, 136 z syntetycznymi DMARD i 136 z bDMARD, w celu porównania ze 136 zdrowymi kontrolami dobranymi pod względem wieku i płci.

Łącznie: 272 pacjentów z ZA/łuszczycowym zapaleniem stawów w porównaniu do 136 zdrowych osób z grupy kontrolnej.

1. E) Próba doraźna 250 (50 w każdej grupie) pacjentów z innymi rzadkimi chorobami reumatycznymi (SSc, PM/DM, pSS, układowe zapalenie naczyń i pierwotny zespół przeciwciał antyfosfolipidowych) pod obserwacją na Oddziale Reumatologii (HCFMUSP) zostanie zaszczepiona i dopasowane przy użyciu puli kontroli z innych próbek.

   Kontrole: 271 zdrowych osób kontrolnych dobranych pod względem wieku i płci zostanie włączonych zgodnie z zapotrzebowaniem na kontrole SLE (n = 74), RZS (n = 61) i AS/łuszczycowe zapalenie stawów (n = 136) zostanie wybranych do otrzymania szczepionki w HCFMUSP.

2. LUDZIE ŻYJĄCY Z HIV/AIDS (PLWHA) Badacze uznali immunogenność szczepionki przeciwko żółtej gorączce za parametr w poprzednim badaniu przeprowadzonym przez naszą grupę. Stwierdzono odpowiedź p1 = 92% indukcji przeciwciał neutralizujących w PLWHA. Biorąc pod uwagę stosunek 1:1 między szczepionymi i kontrolnymi, błąd alfa 5% przy mocy 80%, wielkość próby wyniesie 271 szczepionych w grupie PLWHA i 271 w grupie kontrolnej, z wielkością efektu 0,25.

Całkowita populacja: 1254 pacjentów z ARD + 542 grupy kontrolne + 271 pacjentów w grupie PLWHA = 2067 pacjentów.

Oprócz dziennika objawów (dostarczonego uczestnikom badania po 1. i 2. dawce szczepionki), wszyscy pacjenci i grupa kontrolna zostali poinstruowani, aby kontaktowali się z badaczami za pośrednictwem poczty elektronicznej, WhatsApp i telefonu w przypadku wystąpienia działań niepożądanych lub objawów COVID. W przypadkach podejrzenia COVID wykonuje się RT-PCR i genotypowanie.

Faza rozszerzenia projektu

Istnieją badania kliniczne z zastosowaniem dawki przypominającej (trzeciej dawki szczepionki mRNA przeciwko COVID-19) u biorców przeszczepu nerki, którzy podobnie jak pacjenci z autoimmunologicznymi chorobami reumatycznymi (ARD) mieli wysoki odsetek (około 40%) słabej odpowiedzi humoralnej. Miana przeciwciał wzrosły po trzeciej dawce u jednej trzeciej pacjentów z negatywną odpowiedzią iu wszystkich pacjentów z niskimi mianami przeciwciał. Ponadto u pacjentów leczonych określonymi lekami (takrolimusem, mykofenolanem i glikokortykosteroidami) prawdopodobieństwo wystąpienia przeciwciał anty-SARS-CoV-2 było mniejsze niż u pacjentów leczonych innymi schematami leczenia. Po trzeciej dawce nie zaobserwowano żadnych poważnych działań niepożądanych (Werbel i in., 2021; Benotmane i in., 2021).

Dlatego rozważamy podanie dawki przypominającej (trzecia dawka Sinovac-CoronaVac) pacjentom z ARD 6 miesięcy po szczepieniu pierwotnym. Monitorowanie odpowiedzi humoralnej anty-SARS-CoV-2 [serokonwersja anty-SARS-CoV-2 IgG i przeciwciało neutralizujące (NAb)] będzie prowadzone bezpośrednio przed trzecią dawką i 6 tygodni po.

Ta faza przedłużenia badania została zatwierdzona przez Krajową Komisję ds. Etyki Badań (Comissão Nacional de Ética em Pesquisa) (4.951.263). Tylko uczestnicy (pacjenci/grupa kontrolna), którzy wyrażą zgodę na udział w fazie przedłużenia badania, zostaną włączeni zgodnie z podpisanym zaktualizowanym formularzem świadomej zgody. Oczekiwana próba to 1300 pacjentów i 340 kontroli.

Wytyczne dotyczące stosowania leków immunosupresyjnych w okresie szczepień będą zgodne ze zaktualizowanymi zaleceniami American College of Rheumatology (ACR) (https://www.rheumatology.org/Portals/0/Files/COVID-19-Vaccine-Clinical) -Guidance-ReumaticDiseasesSummary.pdf).

Podobnie jak w pierwszej fazie badania, oprócz dziennika objawów (dostarczonego uczestnikom badania przy trzeciej dawce szczepionki), wszyscy pacjenci i grupa kontrolna zostali poinstruowani, aby kontaktowali się z badaczami za pośrednictwem poczty elektronicznej, WhatsApp i telefonu w przypadku wystąpienia działań niepożądanych lub objawy COVID. W przypadkach podejrzenia COVID wykonuje się RT-PCR i genotypowanie.

W eksploracyjnym badaniu cząstkowym zagnieżdżonym w tym badaniu fazy 4, podgrupa złożona z AS/łuszczycowego zapalenia stawów (n=60) zostanie losowo przydzielona do grupy otrzymującej ćwiczenia fizyczne lub nic na 1 godzinę przed szczepieniem, zgodnie z roboczą hipotezą, że ćwiczenia fizyczne mogą wzmacniać odpowiedzi immunologiczne na szczepionki, która byłaby korzystna dla pacjentów z obniżoną odpornością. Sesja ćwiczeń będzie prowadzona przez doświadczonych fizjologów i będzie obejmowała krótką rozgrzewkę i 3 jednostronne ćwiczenia oporowe (wznoszenie boczne, uginanie bicepsów i prostowanie nad głową) lewej ręki (tej samej, której użyto do szczepienia). Ćwiczenia będą wykonywane z hantlami, ze skurczami ekscentrycznymi i koncentrycznymi (4 serie po 8-12 powtórzeń maksymalnie). Przerwa między ćwiczeniami i seriami będzie wynosić 30 sekund. Całkowity czas trwania sesji ćwiczeń wyniesie około 20 minut. Trzydzieści minut po zakończeniu sesji ćwiczeń pacjenci otrzymają szczepionkę w to samo ramię (tj. lewe ramię). Natychmiast, 24h i 48h po sesji ćwiczeń, miejscowy ból (bolesność mięśni) w ćwiczonej ręce zostanie oceniony za pomocą wizualnej skali analogowej (od 0 [brak bólu] do 100 [najgorszy możliwy ból]). Obrzęk wywołany wysiłkiem zostanie określony na podstawie pomiarów obwodu bicepsa. Uczestnicy będą również zgłaszać samoocenę wysiłku po ćwiczeniach za pomocą skali Borga. Próbka krwi do oceny immunogenności (główny wynik) zostanie pobrana według tego samego schematu zaproponowanego w badaniu fazy 4. Grupa kontrolna nie otrzyma żadnej interwencji i będzie postępować zgodnie ze schematem szczepień przyjętym w badaniu fazy 4.

Zmiana fazy przedłużenia projektu

Uzasadnienie: Istnieją badania kliniczne porównujące schemat szczepionki homologicznej (dwie pierwsze dawki) przeciwko COVID-19 z immunizacją heterologiczną, co sugeruje, że ta ostatnia była dobrze tolerowana i miała lepszą immunogenność u zdrowych osób (Hillus i in., 2021). W modelach zwierzęcych istnieją dowody na to, że podanie trzeciej dawki szczepionki (przypominającej) ze szczepionką mRNA po dwóch dawkach szczepionki inaktywowanej przeciwko COVID-19 indukuje stosunkowo wyższy poziom przeciwciał neutralizujących i odpowiedzi limfocytów T (Zhang i in., 2021) ). Dlatego w tym projekcie uwzględnimy następujące analizy rozszerzeń:

1. Pacjentom i grupie kontrolnej bez odpowiedzi humoralnej (anty-SARS-CoV-2 S1/S2 IgG i/lub przeciwciała neutralizujące) po trzeciej dawce szczepionki CoronaVac zostanie podana dawka przypominająca dostępnej szczepionki heterologicznej zgodnie z Krajowym Planem Szczepień COVID-19 u pacjentów z ARD.
2. Nowa analiza serologiczna zostanie przeprowadzona (anty-SARS-CoV-2 S1/S2 IgG i przeciwciała neutralizujące) 4-8 tygodni po szczepieniu przypominającym heterologicznej szczepionki. Immunogenność zostanie oceniona poprzez współczynniki serokonwersji całkowitych przeciwciał IgG przeciwko antygenom S1 i S2 oraz przeciwciałom neutralizującym.
3. Ponadto uczestnicy zostaną poinstruowani, aby zapisywać w dzienniku standardowe zmiany, które mają miejsce, oraz kontaktować się ze śledczymi za pośrednictwem poczty elektronicznej lub WhatsApp.
4. Przestrzegane będą zaktualizowane zalecenia American College of Rheumatology (ACR) dotyczące stosowania leków immunosupresyjnych w okresie szczepień (https://www.rheumatology.org/Portals/0/Files/COVID-19-Vaccine-Clinical -Guidance-ReumaticDiseasesSummary.pdf).

Ta poprawka do fazy przedłużenia projektu została zatwierdzona przez Krajową Komisję ds. Etyki Badań (Comissão Nacional de Ética em Pesquisa) (5.014.175). Tylko uczestnicy (pacjenci/grupa kontrolna), którzy wyrażą zgodę na udział w tej poprawce do fazy przedłużenia badania, zostaną włączeni zgodnie z podpisanym zaktualizowanym formularzem świadomej zgody.