進行EGFR変異非小細胞肺がんの治療のためのMRX-2843とオシメルチニブ

包含基準:

• -患者は組織学的に確認された転移性非小細胞肺癌（NSCLC）を持っている必要があります EGFRエクソン19および21の典型的および非定型変異を含む活性化EGFR変異
• -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが0〜2
• 拡張コホートの患者は、測定可能な疾患を持っている必要があります。これは、少なくとも 1 つの次元で正確に測定できる少なくとも 1 つの病変として定義されます (非結節性病変の場合は最長直径、結節性病変の場合は短軸を記録) >= 20 mm ( >= 2 cm) 胸部X線による、またはコンピュータ断層撮影 (CT) スキャン、磁気共鳴画像法 (MRI)、または臨床検査によるキャリパーによる >= 10 mm (>= 1 cm)
• 経口薬を安全に飲み込む能力
• 絶対好中球数 >= 1500/mm^3
• 血小板数 >= 100,000/mm^3
• -ヘモグロビン> = 8.5 g / dL（赤血球輸血後2週間以上でなければなりません）
• ビリルビン =< 1.5 x 正常上限 (ULN)。 記録されたギルバート病の患者の場合、ビリルビン =< 3.0 mg/dL。 -肝転移が記録されている被験者の場合、ビリルビン=<2.5 x ULN
• 血清クレアチニン =< 1.5 x ULN またはクレアチニンクリアランス (CrCl) >= 50 mL/分。 クレアチニン クリアランスの推定には、Cockcroft と Gault の式を使用する必要があります。
• -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）= < 3 x ULN（= < 肝転移のある被験者のULN x 5）
• MRX-2843 とオシメルチニブが発育中のヒト胎児に及ぼす影響は不明です。 このため、出産の可能性のある女性と男性は、研究への参加前および研究参加期間中、適切な避妊法（ホルモンまたは避妊法、禁欲）を使用することに同意する必要があります。 女性またはパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。 このプロトコルで治療または登録された男性は、研究前、研究参加期間中、および研究薬物投与の完了後4か月間、適切な避妊を使用することに同意する必要があります。
• 避妊手術を受けていない男性パートナーと性的に活発な妊娠の可能性のある女性は、スクリーニングによる効果的な避妊の 2 つの方法を使用することに同意し、治験薬の最終投与後 90 日間、そのような予防策を使用し続けることに同意します。この時点以降の避妊の中止については、責任ある医師と話し合う必要があります。 出産の可能性のある女性は、外科的に無菌ではない女性 (すなわち、両側卵管結紮術、両側卵巣摘出術、または完全な子宮摘出術) または閉経後 (別の医学的原因のない月経のない 12 か月と定義される) の女性として定義されます。
• -出産の可能性のある女性と性的に活発な非避妊男性は、1日目から治験薬の最終投与後90日間、効果的な避妊の許容される方法を使用することに同意する必要があります
• -出産の可能性のある女性被験者は妊娠していない必要があり、スクリーニングおよびサイクル1〜6の1日目で妊娠検査結果が陰性でなければなりません
• -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲
• コホート固有の適格要件
• 用量漸増コホート：進行性EGFR（+）NSCLC疾患の患者。 -EGFR-チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）の以前の治療または未経験（オシメルチニブを含む第3世代EGFR-TKIによる以前の治療は許可されています

• 用量拡大コホート A (未治療):

  • オシメルチニブまたは他のEGFR TKIの治療を受けていない、
  • -アジュバントでEGFR TKIで治療された場合、病気が再発する前に治療を中止し、少なくとも12か月（+ 1日）治療を中止している間再発していない必要があります

• 用量拡大コホート B (EGFR TKI 耐性):

  • -オシメルチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、またはアファチニブで疾患が進行している 最後の全身治療、
  • 以前にオシメルチニブで治療されていない場合は、治療を研究する前に、標準的なテストプラットフォーム（循環腫瘍デオキシリボ核酸[ctDNA]または組織ベースのテスト）を使用して確認されたEGFR-T790M陰性でなければなりません
• バックフィル コホート C: このコホートは、用量漸増または拡大コホートのいずれにも参加できない候補者に開放されます。 例としては、すでにオシメルチニブを服用しているが疾患の進行がない患者、または疾患の重荷と症状のために新しいコホートが開始されるのを待つことができない適格な患者が挙げられます。

このような患者は、以下の基準を満たしていれば、バックフィル コホートに登録できます。

• 患者は一般的な適格要件を満たす必要がありますが、コホート固有の要件は満たしていません。
• -現在オシメルチニブを使用している場合、グレード2以上の有害事象なしで、少なくとも2サイクルで80 mgの標準用量に耐えなければなりません。
• 用量漸増コホートから安全であることが以前に確立された用量で治療され、
• 用量制限毒性 (DLT) または最大耐用量 (MTD) の決定には含まれません。
• 研究スポンサーによる承認

除外基準:

• -研究に入る前の4週間（ニトロソウレアまたはマイトマイシンCの場合は6週間）以内に化学療法または放射線療法を受けた患者
• -以前の抗がん療法による有害事象から回復していない患者（つまり、グレード1を超える残留毒性がある）
• 他の治験薬を投与されている患者
• 症候性の未治療の脳転移を有する患者は、予後が不良であり、神経学的および他の有害事象の評価を混乱させる進行性の神経学的機能不全をしばしば発症するため、この臨床試験から除外されます。 -治療済みまたは無症候性の未治療の脳転移を有する患者は、研究に許可されています
• MRX-2843またはオシメルチニブと同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴
• -間質性肺疾患/肺炎の既知の診断を受けた患者
• -補正QT（QTc）間隔延長が500ミリ秒を超える患者（3回の測定値の平均）、先天性QTc延長症候群またはトルサードの家族歴
• -既知の心筋症または左室駆出率（LVEF）が50％未満の患者
• -角膜炎の既知の病歴または角膜炎を示唆する症状（目の炎症、流涙、光過敏症、かすみ目、目の痛みおよび/または赤目など）を有する患者
• CYP450酵素の阻害剤または誘導剤である薬物または物質を受けている患者は不適格です。 これらの薬剤のリストは常に変化しているため、頻繁に更新される医学文献を定期的に参照することが重要です。 登録/インフォームド コンセント手順の一環として、患者は、他のエージェントとの相互作用のリスク、および新しい薬を処方する必要がある場合、または患者が新しい市販薬を検討している場合、またはハーブ製品
• -進行中または活動的な感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患
• オシメルチニブは催奇形性または流産作用の可能性がある薬剤であるため、妊娠中の女性はこの研究から除外されています。 オシメルチニブとMRX-2843による母親の治療に続いて、授乳中の乳児に有害事象が発生する未知の潜在的なリスクがあるため、母親が治験薬で治療されている場合は授乳を中止する必要があります
• 併用抗レトロウイルス療法を受けているヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性患者は、オシメルチニブおよびMRX-2843との薬物動態相互作用の可能性があるため、不適格です。 さらに、これらの患者は、骨髄抑制療法で治療すると、致死的な感染症のリスクが高くなります。 必要に応じて、併用抗レトロウイルス療法を受けている患者で適切な研究が行われます
• -被験者は、網膜色素変性症の既往歴または疑いのある病歴、または網膜色素変性症の既往歴または疑いのある家族歴を持っています

• -被験者は1型糖尿病（T1D）の病歴があるか、T1Dのリスクが高いと見なされます。高リスクは次のように定義されます

  • -被験者には、T1DおよびA1C値> 6.5％の第一度近親者（親、子孫、または兄弟として定義）が1人、またはT1Dの第一度近親者が2人以上いる被験者がいます