MRX-2843 a Osimertinib pro léčbu pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic s mutantem EGFR

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky potvrzený metastatický nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) s aktivující mutací EGFR včetně typických a atypických mutací v exonech egfr 19 a 21
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Pacienti v expanzní kohortě musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr se zaznamená u neuzlových lézí a krátká osa u uzlových lézí) jako >= 20 mm ( >= 2 cm) rentgenem hrudníku nebo jako >= 10 mm (>= 1 cm) pomocí počítačové tomografie (CT), zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) nebo posuvnými měřítky při klinickém vyšetření
• Schopnost bezpečně polykat perorální léky
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mm^3
• Počet krevních destiček >= 100 000/mm^3
• Hemoglobin >= 8,5 g/dl (musí být > 2 týdny po transfuzi červených krvinek)
• Bilirubin =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN). U subjektů s prokázanou Gilbertovou chorobou je bilirubin = < 3,0 mg/dl. U jedinců s prokázanými jaterními metastázami je bilirubin = < 2,5 x ULN
• Sérový kreatinin =< 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu (CrCl) >= 50 ml/min. Pro odhad clearance kreatininu by měla být použita Cockcroftova a Gaultova rovnice
• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) =< 3 x ULN (=< 5 x ULN pro subjekty s jaterními metastázami)
• Účinky MRX-2843 a osimertinibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu trvání účasti ve studii a 4 měsíce po ukončení podávání studijního léku.
• Ženy ve fertilním věku, které jsou sexuálně aktivní s nesterilizovaným mužským partnerem, souhlasí s použitím 2 metod účinné antikoncepce ze screeningu a souhlasí s pokračováním v používání těchto opatření po dobu 90 dnů po poslední dávce studovaného léku; ukončení antikoncepce po tomto bodě by mělo být projednáno s odpovědným lékařem. Ženy ve fertilním věku jsou definovány jako ženy, které nejsou chirurgicky sterilní (tj. bilaterální podvázání vejcovodů, bilaterální ooforektomie nebo kompletní hysterektomie) nebo postmenopauzální (definováno jako 12 měsíců bez menstruace bez alternativní lékařské příčiny).
• Nesterilizovaní muži, kteří jsou sexuálně aktivní se ženou ve fertilním věku, musí souhlasit s používáním přijatelné metody účinné antikoncepce od 1. dne a po dobu 90 dnů po poslední dávce studovaného léku
• Ženy ve fertilním věku musí být netěhotné a mít negativní výsledek těhotenského testu při screeningu a 1. den cyklů 1-6
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• POŽADAVKY NA ZPŮSOBILOST SPECIFICKÉ PRO KOHORU
• Skupina s eskalací dávky: Pacienti s progresivním onemocněním EGFR (+) NSCLC; dříve léčeni nebo dosud nebyli léčeni inhibitorem EGFR-tyrosinkinázy (TKI) (předchozí léčba EGFR-TKI 3. generace včetně osimertinibu povolena

• Kohorta A expanze dávky (léčba naivní):

  • Být naivní na osimertinib nebo jakýkoli jiný EGFR TKI,
  • Pokud je léčena EGFR TKI v adjuvans, musí být léčba přerušena před recidivou onemocnění a musí být bez recidivy po dobu nejméně 12 měsíců (+1 den) po dobu mimo léčbu

• Skupina B expanze dávky (rezistentní vůči EGFR TKI):

  • mít progresi onemocnění na osimertinibu, erlotinibu, gefitinibu nebo afatinibu jako poslední předchozí systémové léčbě,
  • Pokud nebyl dříve léčen osimertinibem, musí být EGFR-T790M negativní, jak bylo potvrzeno pomocí standardní testovací platformy (cirkulující nádorová deoxyribonukleová kyselina [ctDNA] nebo tkáňové testování) před studijní léčbou
• Záložní kohorta C: Tato kohorta bude otevřena pro kandidáty, kteří se nemohou dostat do žádné z kohort s eskalací dávky nebo rozšířením. Příkladem bude pacient, který již užívá osimertinib, ale bez progrese onemocnění, nebo jinak způsobilý pacient, který není schopen čekat na otevření nových kohort kvůli zátěži onemocněním a symptomům.

Takoví pacienti mohou být zařazeni do záložní kohorty, pokud splňují následující kritéria:

• Pacienti musí splňovat obecné požadavky na způsobilost, ale nesplňují specifické požadavky pro kohortu,
• Pokud v současné době užíváte osimertinib, musíte tolerovat standardní dávku 80 mg po dobu alespoň 2 cyklů bez jakýchkoli nežádoucích účinků stupně > 2,
• bude léčena dávkou, která byla dříve stanovena jako bezpečná z kohorty s eskalací dávky,
• nebude zahrnuto do stanovení toxicity omezující dávku (DLT) nebo maximální tolerované dávky (MTD),
• Schválení zadavatelem studie

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 4 týdnů (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C) před vstupem do studie
• Pacienti, kteří se neuzdravili z nežádoucích účinků v důsledku předchozí protinádorové léčby (tj. mají zbytkovou toxicitu > stupeň 1)
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky
• Pacienti se symptomatickými neléčenými metastázami v mozku by byli vyloučeni z této klinické studie kvůli jejich špatné prognóze a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod. Studie je povolena pacientovi s léčenými nebo asymptomatickými neléčenými metastázami v mozku
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako MRX-2843 nebo osimertinib
• Pacienti se známou diagnózou intersticiálního plicního onemocnění/pneumonitidy
• Pacienti s korigovaným prodloužením intervalu QT (QTc) > 500 ms (průměr ze 3 měření), rodinnou anamnézou vrozeného syndromu dlouhého QTc nebo torsády
• Pacienti se známou kardiomyopatií nebo sníženou ejekční frakcí levé komory (LVEF) < 50 %
• Pacient se známou keratitidou v anamnéze nebo příznaky naznačujícími keratitidu (jako je zánět oka, slzení, citlivost na světlo, rozmazané vidění, bolest oka a/nebo červené oči)
• Pacienti, kteří dostávají jakékoli léky nebo látky, které jsou inhibitory nebo induktory enzymu (enzymů) CYP450, nejsou způsobilí. Protože se seznamy těchto látek neustále mění, je důležité pravidelně konzultovat často aktualizované lékařské reference. V rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože osimertinib je látka s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky osimertinibem a MRX-2843, mělo by být kojení přerušeno, pokud je matka léčena studovanými látkami
• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV), kteří jsou léčeni kombinovanou antiretrovirovou terapií, nejsou vhodní kvůli možnosti farmakokinetických interakcí s osimertinibem a MRX-2843. Kromě toho jsou tito pacienti vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, pokud jsou léčeni terapií potlačující dřeň. U pacientů, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou léčbu, budou v indikaci provedeny příslušné studie
• Subjekt má známou nebo suspektní anamnézu retinitis pigmentosa nebo známou nebo suspektní rodinnou anamnézu retinitis pigmentosa

• Subjekt má v anamnéze diabetes 1. typu (T1D) nebo je považován za vysoce rizikový pro T1D, přičemž vysoké riziko je definováno jako

  • Subjekt má jednoho příbuzného prvního stupně (definovaného jako rodiče, potomek nebo sourozence) s hodnotou T1D a A1C > 6,5 % nebo subjekt se dvěma nebo více příbuznými prvního stupně s T1D