MRX-2843 en Osimertinib voor de behandeling van gevorderde EGFR-mutante niet-kleincellige longkanker

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch bevestigde gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker (NSCLC) hebben met activerende EGFR-mutatie inclusief typische en atypische mutaties in egfr exons 19 en 21
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-2
• Patiënten in het expansiecohort moeten meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter die moet worden geregistreerd voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) als >= 20 mm ( >= 2 cm) door thoraxfoto of als >= 10 mm (>= 1 cm) met computertomografie (CT)-scan, magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) of schuifmaten door klinisch onderzoek
• Mogelijkheid om orale medicatie veilig door te slikken
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1500/mm^3
• Aantal bloedplaatjes >= 100.000/mm^3
• Hemoglobine >= 8,5 g/dL (moet > 2 weken na transfusie van rode bloedcellen zijn)
• Bilirubine =< 1,5 x de bovengrens van normaal (ULN). Voor proefpersonen met gedocumenteerde ziekte van Gilbert, bilirubine =< 3,0 mg/dL. Voor proefpersonen met gedocumenteerde levermetastasen, bilirubine =< 2,5 x ULN
• Serumcreatinine =< 1,5 x de ULN of creatinineklaring (CrCl) >= 50 ml/min. Voor de schatting van de creatinineklaring moet de vergelijking van Cockcroft en Gault worden gebruikt
• Alanine aminotransferase (ALAT) en aspartaat aminotransferase (AST) =< 3 x de ULN (=< 5 x de ULN voor personen met levermetastasen)
• De effecten van MRX-2843 en osimertinib op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook overeenkomen om adequate anticonceptie te gebruiken voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en 4 maanden na voltooiing van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die seksueel actief zijn met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner stemmen ermee in om 2 methoden van effectieve anticonceptie te gebruiken vanaf de screening, en stemmen ermee in dergelijke voorzorgsmaatregelen te blijven gebruiken gedurende 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel; stopzetting van anticonceptie na dit punt moet worden besproken met een verantwoordelijke arts. Vrouwen die zwanger kunnen worden, worden gedefinieerd als vrouwen die niet chirurgisch steriel zijn (d.w.z. bilaterale afbinding van de eileiders, bilaterale ovariëctomie of volledige hysterectomie) of postmenopauzaal (gedefinieerd als 12 maanden zonder menstruatie zonder alternatieve medische oorzaak)
• Niet-gesteriliseerde mannen die seksueel actief zijn met een vrouw die zwanger kan worden, moeten ermee instemmen een aanvaardbare methode van effectieve anticonceptie te gebruiken vanaf dag 1 en gedurende 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, mogen niet zwanger zijn en een negatief resultaat van de zwangerschapstest hebben bij de screening en op dag 1 van cycli 1-6
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen
• COHORTSPECIFIEKE SUBSIDIABILITEITSVEREISTEN
• Dosisescalatiecohort: patiënten met progressieve EGFR (+) NSCLC-ziekte; eerder behandeld of naïef voor EGFR-tyrosinekinaseremmer (TKI) (eerdere behandeling met 3e generatie EGFR-TKI inclusief osimertinib toegestaan

• Dosisuitbreiding Cohort A (behandelingsnaïef):

  • Wees behandelingsnaïef voor osimertinib of een andere EGFR TKI,
  • Indien behandeld met een EGFR TKI in het adjuvans, moet de behandeling zijn gestaakt voordat de ziekte terugkeert en gedurende ten minste 12 maanden (+1 dag) vrij zijn van recidief tijdens de behandeling

• Dosisuitbreiding Cohort B (EGFR TKI-resistent):

  • Ziekteprogressie hebben op osimertinib, erlotinib, gefitinib of afatinib als laatste eerdere systemische behandeling,
  • Indien niet eerder behandeld met osimertinib, moet EGFR-T790M-negatief zijn, zoals bevestigd met behulp van een standaard testplatform (circulerend tumordeoxyribonucleïnezuur [ctDNA] of op weefsel gebaseerd testen) voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling
• Backfill Cohort C: Dit cohort staat open voor kandidaten die niet in een van de dosisescalatie- of uitbreidingscohorten kunnen komen. Voorbeelden zijn een patiënt die al osimertinib gebruikt maar zonder ziekteprogressie of een anderszins in aanmerking komende patiënt die niet kan wachten tot nieuwe cohorten worden geopend vanwege ziektelast en symptomen.

Dergelijke patiënten kunnen worden ingeschreven in het aanvullingscohort als ze aan de volgende criteria voldoen:

• Patiënten moeten voldoen aan de algemene geschiktheidsvereisten, maar niet aan cohortspecifieke vereisten,
• Als u momenteel osimertinib gebruikt, moet u de standaarddosis van 80 mg gedurende ten minste 2 cycli hebben verdragen zonder bijwerkingen van graad > 2,
• Zal worden behandeld met een dosis die eerder is vastgesteld om veilig te zijn voor het dosisescalatiecohort,
• Zal niet worden opgenomen in de bepaling van dosisbeperkende toxiciteit (DLT) of maximaal getolereerde dosis (MTD),
• Goedkeuring door de studiesponsor

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die chemotherapie of radiotherapie hebben gehad binnen 4 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan de studie
• Patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van eerdere antikankertherapie (d.w.z. resttoxiciteiten > graad 1 hebben)
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen
• Patiënten met symptomatische onbehandelde hersenmetastasen zouden worden uitgesloten van deze klinische studie vanwege hun slechte prognose en omdat ze vaak progressieve neurologische disfunctie ontwikkelen die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zou verwarren. Patiënt met behandelde of asymptomatische onbehandelde hersenmetastasen wordt toegelaten op studie
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als MRX-2843 of osimertinib
• Patiënten met een bekende diagnose van interstitiële longziekte/pneumonitis
• Patiënten met gecorrigeerde QT (QTc)-intervalverlenging > 500 msec (gemiddelde van 3 metingen), familiegeschiedenis van congenitaal lang QTc-syndroom of torsades
• Patiënten met bekende cardiomyopathie of verminderde linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50%
• Patiënt met een bekende voorgeschiedenis van keratitis of symptomen die wijzen op keratitis (zoals oogontsteking, tranenvloed, lichtgevoeligheid, wazig zien, oogpijn en/of rode ogen)
• Patiënten die medicijnen of stoffen krijgen die remmers of inductoren van CYP450-enzym(en) zijn, komen niet in aanmerking. Omdat de lijsten van deze middelen voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte medische referentie te raadplegen. Als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming zal de patiënt worden voorgelicht over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de patiënt een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruiden product
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat osimertinib een middel is met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met osimertinib en MRX-2843, moet borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met de studiemiddelen
• Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positieve patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met osimertinib en MRX-2843. Bovendien lopen deze patiënten een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie. Indien geïndiceerd, zullen passende onderzoeken worden uitgevoerd bij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen
• Proefpersoon heeft een bekende of vermoede voorgeschiedenis van retinitis pigmentosa of een bekende of vermoede familiale voorgeschiedenis van retinitis pigmentosa

• Proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van diabetes type 1 (T1D) of wordt beschouwd als een hoog risico op T1D, waarbij hoog risico wordt gedefinieerd als

  • Proefpersoon heeft één eerstegraads familielid (gedefinieerd als ouders, nakomelingen of broers en zussen) met T1D en A1C waarde > 6,5% of proefpersoon met twee of meer eerstegraads familieleden met T1D