MRX-2843 et Osimertinib pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules mutant EGFR avancé

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un cancer du poumon non à petites cellules métastatique confirmé histologiquement avec une mutation activatrice de l'EGFR, y compris des mutations typiques et atypiques dans les exons 19 et 21 de l'egfr
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2
• Les patients de la cohorte d'expansion doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non ganglionnaires et axe court pour les lésions ganglionnaires) >= 20 mm ( >= 2 cm) par radiographie pulmonaire ou >= 10 mm (>= 1 cm) avec tomodensitométrie (TDM), imagerie par résonance magnétique (IRM) ou pieds à coulisse par examen clinique
• Capacité à avaler en toute sécurité des médicaments oraux
• Nombre absolu de neutrophiles >= 1500/mm^3
• Numération plaquettaire >= 100 000/mm^3
• Hémoglobine >= 8,5 g/dL (doit être > 2 semaines après la transfusion de globules rouges)
• Bilirubine =< 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN). Pour les sujets atteints de la maladie de Gilbert documentée, bilirubine = < 3,0 mg/dL. Pour les sujets présentant des métastases hépatiques documentées, bilirubine = < 2,5 x LSN
• Créatinine sérique =< 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine (CrCl) >= 50 mL/min. Pour l'estimation de la clairance de la créatinine, l'équation de Cockcroft et Gault doit être utilisée
• Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) =< 3 x la LSN (=< 5 x la LSN pour les sujets présentant des métastases hépatiques)
• Les effets du MRX-2843 et de l'osimertinib sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 4 mois après la fin de l'administration du médicament à l'étude.
• Les femmes en âge de procréer qui sont sexuellement actives avec un partenaire masculin non stérilisé acceptent d'utiliser 2 méthodes de contraception efficaces à partir du dépistage et acceptent de continuer à utiliser ces précautions pendant 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude ; l'arrêt du contrôle des naissances après ce point doit être discuté avec un médecin responsable. Les femmes en âge de procréer sont définies comme celles qui ne sont pas chirurgicalement stériles (c'est-à-dire ligature bilatérale des trompes, ovariectomie bilatérale ou hystérectomie complète) ou ménopausées (définies comme 12 mois sans menstruation sans cause médicale alternative)
• Les hommes non stérilisés qui sont sexuellement actifs avec une femme en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception efficace acceptable à partir du jour 1 et pendant 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude
• Les sujets féminins en âge de procréer doivent être non enceintes et avoir un résultat de test de grossesse négatif lors du dépistage et au jour 1 des cycles 1 à 6
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé
• CONDITIONS D'ADMISSIBILITÉ SPÉCIFIQUES À LA COHORTE
• Cohorte d'escalade de dose : patients atteints d'un NSCLC EGFR (+) évolutif ; précédemment traité ou naïf à l'inhibiteur de l'EGFR-tyrosine kinase (ITK) (un traitement antérieur avec l'EGFR-TKI de 3e génération incluant l'osimertinib est autorisé

• Cohorte d'extension de dose A (naïf de traitement) :

  • Être naïf de traitement à l'osimertinib ou à tout autre TKI EGFR,
  • Si traité avec un TKI EGFR en adjuvant, doit avoir arrêté le traitement avant la récidive de la maladie et être exempt de récidive pendant au moins 12 mois (+ 1 jour) sans traitement

• Cohorte d'extension de dose B (résistant à l'EGFR TKI) :

  • Avoir une progression de la maladie sous osimertinib, erlotinib, gefitinib ou afatinib comme dernier traitement systémique antérieur,
  • S'il n'a pas déjà été traité avec l'osimertinib, doit être négatif à l'EGFR-T790M, comme confirmé à l'aide d'une plate-forme de test standard (acide désoxyribonucléique tumoral circulant [ctDNA] ou test tissulaire) avant le traitement de l'étude
• Cohorte de remplacement C : cette cohorte sera ouverte aux candidats qui ne sont pas en mesure d'entrer dans l'une des cohortes d'escalade ou d'expansion de dose. Des exemples seront un patient déjà sous osimertinib mais sans progression de la maladie ou un patient autrement éligible qui est incapable d'attendre l'ouverture de nouvelles cohortes en raison du fardeau de la maladie et des symptômes.

Ces patients peuvent être inscrits dans la cohorte de remplacement s'ils répondent aux critères suivants :

• Les patients doivent répondre aux critères généraux d'éligibilité mais ne répondent pas aux critères spécifiques à la cohorte,
• Si actuellement sous osimertinib, doit avoir toléré la dose standard de 80 mg pendant au moins 2 cycles sans aucun événement indésirable de grade > 2,
• Seront traités à une dose préalablement établie pour être à l'abri de la cohorte d'escalade de dose,
• Ne sera pas inclus dans la détermination de la toxicité limitant la dose (DLT) ou de la dose maximale tolérée (MTD),
• Approbation par le promoteur de l'étude

Critère d'exclusion:

• - Patients ayant subi une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 4 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude
• Patients qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à un traitement anticancéreux antérieur (c'est-à-dire qui présentent des toxicités résiduelles > grade 1)
• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux
• Les patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques non traitées seraient exclus de cet essai clinique en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des événements indésirables neurologiques et autres. Le patient présentant des métastases cérébrales traitées ou asymptomatiques non traitées est autorisé à participer à l'étude
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au MRX-2843 ou à l'osimertinib
• Patients avec un diagnostic connu de pneumopathie interstitielle/pneumonie
• Patients présentant un allongement de l'intervalle QT corrigé (QTc) > 500 msec (moyenne de 3 lectures), des antécédents familiaux de syndrome congénital de l'intervalle QTc long ou de torsades
• Patients présentant une cardiomyopathie connue ou une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %
• Patient ayant des antécédents connus de kératite ou des symptômes évocateurs de kératite (tels qu'inflammation oculaire, larmoiement, sensibilité à la lumière, vision floue, douleur oculaire et/ou œil rouge)
• Les patients recevant des médicaments ou des substances qui sont des inhibiteurs ou des inducteurs des enzymes CYP450 ne sont pas éligibles. Les listes de ces agents étant en constante évolution, il est important de consulter régulièrement une référence médicale fréquemment mise à jour. Dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le patient sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le patient envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car l'osimertinib est un agent ayant un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par l'osimertinib et le MRX-2843, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée avec les agents de l'étude
• Les patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec l'osimertinib et le MRX-2843. De plus, ces patients courent un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités par un traitement suppresseur de moelle. Des études appropriées seront entreprises chez les patients recevant une thérapie antirétrovirale combinée, le cas échéant.
• Le sujet a des antécédents connus ou suspectés de rétinite pigmentaire ou des antécédents familiaux connus ou suspectés de rétinite pigmentaire

• Le sujet a des antécédents de diabète de type 1 (DT1) ou est considéré comme à haut risque de DT1, où le risque élevé est défini comme

  • Le sujet a un parent au premier degré (défini comme parents, progéniture ou frères et sœurs) avec un DT1 et une valeur A1C> 6,5 % ou un sujet avec deux parents au premier degré ou plus atteints de DT1