MRX-2843 и осимертиниб для лечения распространенного немелкоклеточного рака легкого с мутацией EGFR

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденный метастатический немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) с активирующей мутацией EGFR, включая типичные и атипичные мутации в экзонах 19 и 21 egfr.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус эффективности 0-2
• Пациенты в расширенной когорте должны иметь измеримое заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (наибольший диаметр, подлежащий регистрации для неузловых поражений, и короткая ось для узловых поражений) >= 20 мм ( >= 2 см) при рентгенографии грудной клетки или >= 10 мм (>= 1 см) при компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) или штангенциркуля при клиническом обследовании
• Способность безопасно проглатывать пероральные лекарства
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мм^3
• Количество тромбоцитов >= 100 000/мм^3
• Гемоглобин >= 8,5 г/дл (должно быть > 2 недель после переливания эритроцитарной массы)
• Билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН). У субъектов с подтвержденной болезнью Жильбера билирубин = < 3,0 мг/дл. Для субъектов с подтвержденными метастазами в печень билирубин = < 2,5 x ULN.
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x ВГН или клиренс креатинина (CrCl) > = 50 мл/мин. Для оценки клиренса креатинина следует использовать уравнение Кокрофта и Голта.
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 3 х ВГН (= < 5 х ВГН для пациентов с метастазами в печень)
• Влияние MRX-2843 и осимертиниба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и в течение всего периода участия в исследовании. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, в течение всего периода участия в исследовании и через 4 месяца после завершения приема исследуемого препарата.
• Женщины детородного возраста, ведущие половую жизнь с нестерилизованным партнером-мужчиной, соглашаются использовать 2 метода эффективной контрацепции после скрининга и соглашаются продолжать использовать такие меры предосторожности в течение 90 дней после последней дозы исследуемого препарата; прекращение контроля над рождаемостью после этого момента следует обсудить с ответственным врачом. Женщины детородного возраста определяются как те, кто не является хирургически стерильным (т. е. двусторонняя перевязка маточных труб, двусторонняя овариэктомия или полная гистерэктомия) или в постменопаузе (определяется как 12 месяцев без менструаций без альтернативной медицинской причины).
• Нестерилизованные мужчины, ведущие половую жизнь с женщиной детородного возраста, должны дать согласие на использование приемлемого метода эффективной контрацепции с 1-го дня и в течение 90 дней после последней дозы исследуемого препарата.
• Субъекты женского пола детородного возраста должны быть небеременными и иметь отрицательный результат теста на беременность при скрининге и в 1-й день циклов 1-6.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
• ТРЕБОВАНИЯ К ОТНОШЕНИЮ К КОНКРЕТНЫМ КОГОРТАМ
• Группа повышения дозы: пациенты с прогрессирующим EGFR (+) НМРЛ; ранее получавшие или ранее не применявшие ингибитор EGFR-тирозинкиназы (TKI) (предыдущее лечение EGFR-TKI 3-го поколения, включая осимертиниб, разрешено

• Когорта увеличения дозы A (наивное лечение):

  • Быть ранее не получавшим лечение осимертинибом или любым другим ИТК EGFR,
  • При лечении ИТК EGFR в адъювантной терапии необходимо прекратить лечение до рецидива заболевания и не допустить рецидива в течение не менее 12 месяцев (+1 день) во время перерыва в лечении.

• Группа B с увеличением дозы (резистентность к ингибиторам тирозинкиназы EGFR):

  • Прогрессирование заболевания на осимертинибе, эрлотинибе, гефитинибе или афатинибе в качестве последнего предшествующего системного лечения,
  • Если осимертиниб ранее не лечился, он должен быть отрицательным по EGFR-T790M, что подтверждено с помощью стандартной платформы для тестирования (анализ циркулирующей опухолевой дезоксирибонуклеиновой кислоты [цДНК] или тканевой тест) до начала исследуемого лечения.
• Когорта обратной засыпки C: эта когорта будет открыта для кандидатов, которые не могут попасть ни в одну из когорт повышения или расширения дозы. Примерами могут быть пациенты, уже принимающие осимертиниб, но без прогрессирования заболевания, или иным образом подходящие пациенты, которые не могут дождаться открытия новых когорт из-за бремени болезни и симптомов.

Такие пациенты могут быть зачислены в когорту обратной засыпки, если они соответствуют следующим критериям:

• Пациенты должны соответствовать общим требованиям приемлемости, но не соответствовать конкретным требованиям когорты,
• Если в настоящее время принимает осимертиниб, он должен переносить стандартную дозу 80 мг в течение как минимум 2 циклов без каких-либо нежелательных явлений степени > 2,
• Будут лечить в дозе, ранее установленной как безопасная для когорты с повышением дозы,
• Не будет включено в определение дозолимитирующей токсичности (DLT) или максимально переносимой дозы (MTD),
• Одобрение спонсором исследования

Критерий исключения:

• Пациенты, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию в течение 4 недель (6 недель для нитромочевины или митомицина С) до включения в исследование.
• Пациенты, которые не оправились от нежелательных явлений из-за предшествующей противоопухолевой терапии (т. е. имеют остаточную токсичность > 1 степени)
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
• Пациенты с симптоматическими нелеченными метастазами в головной мозг будут исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая затрудняет оценку неврологических и других нежелательных явлений. Пациенты с пролеченными или бессимптомными метастазами в головной мозг допускаются к исследованию.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу MRX-2843 или осимертинибу.
• Пациенты с известным диагнозом интерстициального заболевания легких/пневмонита
• Пациенты с удлинением корригированного интервала QT (QTc) > 500 мс (среднее значение по 3 показаниям), семейный анамнез врожденного синдрома удлиненного QTc или желудочковой тахикардии
• Пациенты с известной кардиомиопатией или сниженной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%
• Пациент с известным кератитом в анамнезе или симптомами, указывающими на кератит (такими как воспаление глаз, слезотечение, чувствительность к свету, нечеткость зрения, боль в глазах и/или покраснение глаз)
• Пациенты, получающие какие-либо лекарства или вещества, которые являются ингибиторами или индукторами фермента(ов) CYP450, не имеют права на участие. Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому медицинскому справочнику. В рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами, а также о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент подумывает о новом безрецептурном лекарстве или растительный продукт
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, потому что осимертиниб является агентом с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери осимертинибом и MRX-2843, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится исследуемыми препаратами.
• Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не подходят из-за возможности фармакокинетических взаимодействий с осимертинибом и MRX-2843. Кроме того, эти пациенты подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией. Соответствующие исследования будут проведены у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.
• Субъект знает или подозревает пигментный ретинит в анамнезе или знает или подозревает наличие пигментного ретинита в семейном анамнезе.

• Субъект имеет в анамнезе диабет 1 типа (СД1) или считается подверженным высокому риску развития СД1, где высокий риск определяется как

  • Субъект имеет одного родственника первой степени (определяемого как родители, потомство или братья и сестры) с СД1 и значением A1C> 6,5% или субъект с двумя или более родственниками первой степени родства с СД1.