MRX-2843 ja osimertinibi edenneen ei-pienisoluisen EGFR-mutanttikeuhkosyövän hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava histologisesti vahvistettu metastaattinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC), jossa on aktivoiva EGFR-mutaatio, mukaan lukien tyypilliset ja epätyypilliset mutaatiot egfr-eksoneissa 19 ja 21
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0-2
• Laajentuneen kohortin potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään vähintään yhdeksi vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti vähintään yhdestä ulottuvuudesta (pisin mitattava halkaisija ei-solmukohtaisten leesioiden osalta ja lyhyt akseli solmuvaurioiden osalta) >= 20 mm ( >= 2 cm) rintakehän röntgenkuvauksella tai >= 10 mm (>= 1 cm) tietokonetomografialla (CT), magneettikuvauksella (MRI) tai jarrusatulalla kliinisen tutkimuksen perusteella
• Kyky niellä suun kautta otettavaa lääkettä turvallisesti
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1500/mm^3
• Verihiutaleiden määrä >= 100 000/mm^3
• Hemoglobiini >= 8,5 g/dl (täytyy olla > 2 viikkoa punasolusiirron jälkeen)
• Bilirubiini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN). Potilailla, joilla on dokumentoitu Gilbertin tauti, bilirubiini = < 3,0 mg/dl. Koehenkilöillä, joilla on dokumentoituja maksametastaaseja, bilirubiini = < 2,5 x ULN
• Seerumin kreatiniini = < 1,5 x ULN tai kreatiniinipuhdistuma (CrCl) >= 50 ml/min. Kreatiniinipuhdistuman arvioinnissa tulee käyttää Cockcroftin ja Gaultin yhtälöä
• Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) = < 3 x ULN (= < 5 x ULN potilailla, joilla on maksametastaaseja)
• MRX-2843:n ja osimertinibin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten tulee sopia riittävän ehkäisyn (hormonaalisen tai esteen ehkäisymenetelmän, raittiuden) käytöstä ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimukseen osallistumisen ajan. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille. Miesten, joita hoidetaan tai jotka osallistuvat tähän protokollaan, on myös suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 4 kuukautta tutkimuslääkkeen annon päättymisen jälkeen
• Hedelmällisessä iässä olevat naiset, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia steriloimattoman mieskumppanin kanssa, suostuvat käyttämään kahta tehokasta ehkäisymenetelmää seulonnasta ja jatkavansa tällaisten varotoimien käyttöä 90 päivän ajan tutkimuslääkkeen viimeisen annoksen jälkeen; ehkäisyn lopettamisesta tämän jälkeen tulee keskustella asiasta vastaavan lääkärin kanssa. Hedelmällisessä iässä olevat naiset määritellään ne, jotka eivät ole kirurgisesti steriilejä (eli molemminpuolinen munanjohtimien ligaatio, molemminpuolinen munanjohdinpoisto tai täydellinen kohdunpoisto) tai postmenopausaalisilla (määritelty 12 kuukauden ilman kuukautisia ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä).
• Steriloimattomien miesten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia hedelmällisessä iässä olevan naisen kanssa, on suostuttava käyttämään hyväksyttävää tehokasta ehkäisymenetelmää päivästä 1 alkaen ja 90 päivän ajan tutkimuslääkkeen viimeisen annoksen jälkeen
• Hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten koehenkilöiden on oltava ei-raskaana, ja heillä on negatiivinen raskaustestitulos seulonnassa ja syklien 1-6 ensimmäisenä päivänä
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja
• KOHORTTIERITYISET KELPOISUUSVAATIMUKSET
• Annoksen korotuskohortti: Potilaat, joilla on etenevä EGFR (+) NSCLC-sairaus; aiemmin hoidettu EGFR-tyrosiinikinaasi-inhibiittorilla (TKI) tai aiemmin saamaton (aiempi hoito 3. sukupolven EGFR-TKI:lla, mukaan lukien osimertinibi, sallittu

• Annoslaajennuskohortti A (hoitoamaton):

  • Älä anna hoitoa osimertinibille tai mille tahansa muulle EGFR TKI:lle,
  • Jos sitä hoidetaan EGFR TKI:llä adjuvantissa, hoito on lopetettava ennen taudin uusiutumista ja taudin uusiutumisen on oltava vähintään 12 kuukautta (+1 päivä) hoidon ulkopuolella.

• Annoksen laajennuskohortti B (EGFR TKI:n kestävä):

  • sinulla on sairauden eteneminen osimertinibillä, erlotinibillä, gefitinibillä tai afatinibillä edellisen systeemisen hoidon tapaan,
  • Jos sitä ei ole aiemmin hoidettu osimertinibillä, sen on oltava EGFR-T790M-negatiivinen, mikä on vahvistettu käyttämällä standarditestausalustaa (kierrettävä kasvaindeoksiribonukleiinihappo [ctDNA] tai kudospohjainen testaus) ennen tutkimushoitoa
• Täyttökohortti C: Tämä kohortti on avoin ehdokkaille, jotka eivät pääse mihinkään annoksen korotus- tai laajennuskohorttiin. Esimerkkejä ovat jo osimertinibihoitoa saava potilas, jolla ei ole sairauden etenemistä, tai muuten kelvollinen potilas, joka ei pysty odottamaan uusien kohorttien avautumista sairaustaakan ja oireiden vuoksi.

Tällaiset potilaat voidaan ottaa täyttökohorttiin, jos he täyttävät seuraavat kriteerit:

• Potilaiden on täytettävä yleiset kelpoisuusvaatimukset, mutta eivät täytä kohorttikohtaisia ​​vaatimuksia,
• Jos tällä hetkellä saa osimertinibia, hänen on täytynyt sietää 80 mg:n standardiannosta vähintään 2 syklin ajan ilman mitään asteen > 2 haittavaikutuksia,
• Hoidetaan annoksella, joka on aiemmin määritetty turvalliseksi annoksen korotuskohorttia vastaan,
• Ei sisälly annosta rajoittavan toksisuuden (DLT) tai suurimman siedetyn annoksen (MTD) määritykseen,
• Tutkimuksen sponsorin hyväksyntä

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa tai sädehoitoa 4 viikon sisällä (6 viikkoa nitrosoureoilla tai mitomysiini C:llä) ennen tutkimukseen osallistumista
• Potilaat, jotka eivät ole toipuneet aiemman syövänvastaisen hoidon aiheuttamista haittatapahtumista (eli joilla on jäännöstoksisuus > asteen 1)
• Potilaat, jotka saavat muita tutkimusaineita
• Potilaat, joilla on oireenmukaisia ​​hoitamattomia aivometastaaseja, suljettaisiin pois tästä kliinisestä tutkimuksesta, koska heillä on huono ennuste ja koska heille kehittyy usein progressiivinen neurologinen toimintahäiriö, joka vaikeuttaisi neurologisten ja muiden haittatapahtumien arviointia. Potilas, jolla on hoidettu tai oireeton hoitamaton aivometastaasi, on sallittu tutkimuksessa
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin MRX-2843 tai osimertinibi
• Potilaat, joilla on diagnosoitu interstitiaalinen keuhkosairaus/keuhkokuume
• Potilaat, joilla on korjattu QT-ajan (QTc) pidentyminen > 500 ms (keskiarvo 3 lukemaa), suvussa on ollut synnynnäinen pitkä QTc-oireyhtymä tai torsade
• Potilaat, joilla on tunnettu kardiomyopatia tai pienentynyt vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 %
• Potilas, jolla on aiemmin ollut keratiitti tai keratiittiin viittaavia oireita (kuten silmätulehdus, kyynelvuoto, valoherkkyys, näön hämärtyminen, silmäkipu ja/tai punasilmäisyys)
• Potilaat, jotka saavat lääkkeitä tai aineita, jotka estävät tai indusoivat CYP450-entsyymiä, eivät ole tukikelpoisia. Koska näiden aineiden luettelot muuttuvat jatkuvasti, on tärkeää tarkistaa säännöllisesti päivitetyt lääketieteelliset referenssit. Osana ilmoittautumis-/tietoisen suostumuksen toimenpiteitä potilasta neuvotaan yhteisvaikutusten riskistä muiden aineiden kanssa ja siitä, mitä tehdä, jos uusia lääkkeitä on määrättävä tai potilas harkitsee uuden itsehoitolääkkeen hankkimista tai kasviperäinen tuote
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista
• Raskaana olevat naiset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, koska osimertinibi on aine, jolla voi olla teratogeenisiä tai aborttivaikutuksia. Koska äidin osimertinibillä ja MRX-2843:lla hoidosta aiheutuva haittavaikutusten riski on tuntematon, mutta mahdollinen imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan tutkimusaineilla.
• Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiiviset potilaat, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, eivät ole tukikelpoisia, koska osimertinibin ja MRX-2843:n kanssa voi olla farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia. Lisäksi näillä potilailla on lisääntynyt tappavien infektioiden riski, kun heitä hoidetaan luuydinsuppressiivisella hoidolla. Asianmukaiset tutkimukset suoritetaan potilailla, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, kun se on aiheellista
• Potilaalla on tiedetty tai epäillään retinitis pigmentosaa tai tiedetään tai epäillään suvussa retinitis pigmentosaa

• Tutkittavalla on ollut tyypin 1 diabetes (T1D) tai hänellä katsotaan olevan suuri T1D-riski, jolloin korkea riski määritellään

  • Tutkittavalla on yksi ensimmäisen asteen sukulainen (määritelty vanhemmiksi, jälkeläisiksi tai sisaruksiksi), jonka T1D- ja A1C-arvo on > 6,5 %, tai tutkittavalla, jolla on kaksi tai useampia ensimmäisen asteen sukulaisia, joilla on T1D