MRX-2843 e Osimertinib para o Tratamento de Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas Mutante EGFR Avançado

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) metastático confirmado histologicamente com mutação ativadora do EGFR, incluindo mutações típicas e atípicas nos éxons 19 e 21 do egfr
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2
• Os pacientes na coorte de expansão devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como >= 20 mm ( >= 2 cm) por radiografia de tórax ou como >= 10 mm (>= 1 cm) com tomografia computadorizada (TC), ressonância magnética (MRI) ou paquímetros por exame clínico
• Capacidade de engolir medicamentos orais com segurança
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1500/mm^3
• Contagem de plaquetas >= 100.000/mm^3
• Hemoglobina >= 8,5 g/dL (deve ser > 2 semanas após a transfusão de glóbulos vermelhos)
• Bilirrubina =< 1,5 x o limite superior do normal (LSN). Para indivíduos com doença de Gilbert documentada, bilirrubina = < 3,0 mg/dL. Para indivíduos com metástases hepáticas documentadas, bilirrubina = < 2,5 x LSN
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN ou depuração de creatinina (CrCl) >= 50 mL/min. Para estimar a depuração da creatinina, a equação de Cockcroft e Gault deve ser usada
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) =< 3 x LSN (=< 5 x LSN para indivíduos com metástases hepáticas)
• Os efeitos de MRX-2843 e osimertinibe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão da administração do medicamento do estudo
• Mulheres com potencial para engravidar que são sexualmente ativas com um parceiro masculino não esterilizado concordam em usar 2 métodos de contracepção eficazes da triagem e concordam em continuar usando tais precauções por 90 dias após a dose final do medicamento do estudo; a cessação do controle de natalidade após este ponto deve ser discutida com um médico responsável. Mulheres com potencial para engravidar são definidas como aquelas que não são cirurgicamente estéreis (isto é, laqueadura bilateral, ooforectomia bilateral ou histerectomia completa) ou pós-menopáusicas (definidas como 12 meses sem menstruação sem uma causa médica alternativa)
• Homens não esterilizados que são sexualmente ativos com uma mulher com potencial para engravidar devem concordar em usar um método aceitável de contracepção eficaz a partir do Dia 1 e por 90 dias após a dose final do medicamento do estudo
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem não estar grávidas e ter um resultado negativo no teste de gravidez na triagem e no dia 1 dos ciclos 1-6
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• REQUISITOS DE ELEGIBILIDADE ESPECÍFICOS DA COORTE
• Coorte de Escalonamento de Dose: Pacientes com doença progressiva de EGFR (+) NSCLC; previamente tratados ou virgens de EGFR-tirosina quinase (TKI) (tratamento anterior com EGFR-TKI de 3ª geração incluindo osimertinib permitido

• Coorte A de Expansão de Dose (naive de tratamento):

  • Ser ingênuo ao tratamento com osimertinibe ou qualquer outro EGFR TKI,
  • Se tratado com um EGFR TKI no adjuvante, deve ter descontinuado o tratamento antes da recorrência da doença e estar livre de recorrência por pelo menos 12 meses (+1 dia) enquanto estiver fora do tratamento

• Coorte B de Expansão de Dose (resistente a EGFR TKI):

  • Tiver progressão da doença em uso de osimertinibe, erlotinibe, gefitinibe ou afatinibe como último tratamento sistêmico anterior,
  • Se não for tratado anteriormente com osimertinibe, deve ser negativo para EGFR-T790M, conforme confirmado usando uma plataforma de teste padrão (ácido desoxirribonucléico tumoral circulante [ctDNA] ou teste baseado em tecido) antes do tratamento do estudo
• Coorte C de preenchimento: Esta coorte estará aberta a candidatos que não conseguem entrar em nenhuma das coortes de escalonamento de dose ou expansão. Os exemplos serão um paciente já em uso de osimertinibe, mas sem progressão da doença ou um paciente elegível que não pode esperar a abertura de novas coortes devido à carga da doença e aos sintomas.

Esses pacientes podem ser inscritos na coorte de preenchimento se atenderem aos seguintes critérios:

• Os pacientes devem atender aos requisitos gerais de elegibilidade, mas não aos requisitos específicos da coorte,
• Se atualmente em uso de osimertinibe, deve ter tolerado a dose padrão de 80 mg por pelo menos 2 ciclos sem qualquer grau > 2 eventos adversos,
• Será tratado em uma dose previamente estabelecida para estar seguro da coorte de escalonamento de dose,
• Não será incluído na determinação de toxicidade limitante de dose (DLT) ou dose máxima tolerada (MTD),
• Aprovação pelo patrocinador do estudo

Critério de exclusão:

• Pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo
• Pacientes que não se recuperaram de eventos adversos devido à terapia anticancerígena anterior (isto é, apresentam toxicidades residuais > grau 1)
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental
• Os pacientes com metástases cerebrais sintomáticas não tratadas seriam excluídos deste ensaio clínico devido ao seu mau prognóstico e porque muitas vezes desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos. Paciente com metástase cerebral não tratada tratada ou assintomática é permitido no estudo
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a MRX-2843 ou osimertinibe
• Pacientes com diagnóstico conhecido de doença pulmonar intersticial/pneumonite
• Pacientes com prolongamento do intervalo QT (QTc) corrigido > 500 ms (média de 3 leituras), história familiar de síndrome congênita do QTc longo ou torsades
• Pacientes com cardiomiopatia conhecida ou diminuição da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50%
• Paciente com histórico conhecido de ceratite ou sintomas sugestivos de ceratite (como inflamação ocular, lacrimejamento, sensibilidade à luz, visão turva, dor ocular e/ou olho vermelho)
• Os pacientes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam inibidores ou indutores da(s) enzima(s) CYP450 não são elegíveis. Como as listas desses agentes estão em constante mudança, é importante consultar regularmente uma referência médica atualizada com frequência. Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto fitoterápico
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque o osimertinibe é um agente com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com osimertinibe e MRX-2843, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com os agentes do estudo
• Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com osimertinibe e MRX-2843. Além disso, esses pacientes apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula. Estudos apropriados serão realizados em pacientes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado
• O sujeito tem história conhecida ou suspeita de retinite pigmentosa ou história familiar conhecida ou suspeita de retinite pigmentosa

• O sujeito tem um histórico de diabetes tipo 1 (DM1) ou é considerado de alto risco para DM1, onde alto risco é definido como

  • O sujeito tem um parente de primeiro grau (definido como pais, filhos ou irmãos) com T1D e valor A1C > 6,5% ou sujeito com dois ou mais parentes de primeiro grau com DM1