MRX-2843 és osimertinib az előrehaladott EGFR mutáns, nem kissejtes tüdőrák kezelésére

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek szövettanilag igazolt metasztatikus nem-kissejtes tüdőrákban (NSCLC) kell rendelkezniük aktiváló EGFR mutációval, beleértve az egfr 19. és 21. exonjainak tipikus és atipikus mutációit.
• Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménye 0-2
• Az expanziós csoportba tartozó betegeknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük, legalább egy olyan elváltozásként definiálva, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető (a nem csomóponti elváltozások esetében a leghosszabb átmérő, a csomóponti elváltozások esetében pedig a rövidebb tengely) >= 20 mm ( >= 2 cm) mellkasröntgen vagy >= 10 mm (>= 1 cm) komputertomográfiás (CT) vizsgálattal, mágneses rezonancia képalkotással (MRI) vagy tolómérővel klinikai vizsgálat alapján
• Az orális gyógyszer biztonságos lenyelésének képessége
• Abszolút neutrofilszám >= 1500/mm^3
• Thrombocytaszám >= 100 000/mm^3
• Hemoglobin >= 8,5 g/dl (több mint 2 héttel a vörösvérsejt transzfúziót követően)
• Bilirubin = a normálérték felső határának (ULN) 1,5-szerese. Dokumentált Gilbert-kórban szenvedő betegeknél a bilirubin = < 3,0 mg/dl. Dokumentált májmetasztázisokkal rendelkező alanyoknál a bilirubin = < 2,5 x ULN
• A szérum kreatinin = < 1,5 x a ULN vagy a kreatinin clearance (CrCl) >= 50 ml/perc. A kreatinin-clearance becsléséhez a Cockcroft és Gault egyenletet kell használni
• Alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) = a normálérték felső határának < 3-szorosa (=<5-szöröse az ULN-nek a májmetasztázisokban szenvedő betegeknél)
• Az MRX-2843 és az osimertinib hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt a fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlásban (hormonális vagy barrier fogamzásgátlási módszer; absztinencia) a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát. Az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásába a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és a vizsgálati gyógyszer beadása után 4 hónappal.
• A nem sterilizált férfi partnerrel szexuálisan aktív fogamzóképes nők beleegyeznek abba, hogy a szűrésből származó két hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmazzák, és beleegyeznek abba, hogy továbbra is alkalmazzák ezeket az óvintézkedéseket a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után 90 napig; a fogamzásgátlás leállítását ezt követően meg kell beszélni egy felelős orvossal. Fogamzóképes korú nőnek minősülnek azok, akik nem műtétileg sterilek (azaz kétoldali petevezeték lekötés, kétoldali peteeltávolítás vagy teljes méheltávolítás) vagy posztmenopauzás (definíció szerint 12 hónapos menstruáció nélkül, alternatív orvosi ok nélkül).
• Azoknak a nem sterilizált férfiaknak, akik szexuálisan aktívak egy fogamzóképes korú nővel, bele kell állapodniuk, hogy elfogadható hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak az 1. naptól és a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után 90 napig
• A fogamzóképes korú női alanyoknak nem terheseknek kell lenniük, és negatív terhességi teszteredményük van a szűréskor és az 1-6. ciklus 1. napján
• Képes megérteni és hajlandó aláírni az írásos beleegyező nyilatkozatot
• KOHORSZ-SPECIFIKUS ALKALMAZÁSI KÖVETELMÉNYEK
• Dózisemelési kohorsz: Progresszív EGFR (+) NSCLC-betegségben szenvedő betegek; korábban EGFR-tirozin kináz gátlóval (TKI) kezelt vagy naiv (korábbi kezelés 3. generációs EGFR-TKI-vel, beleértve az osimertinibet is megengedett

• Dózis-kiterjesztési kohorsz A (kezeletlen):

  • Ne kezelje az osimertinibet vagy bármely más EGFR TKI-t,
  • Ha EGFR TKI-vel kezelik az adjuvánsban, a kezelést abba kell hagyni a betegség kiújulása előtt, és legalább 12 hónapig (+1 napig) kiújulástól mentesnek kell lennie a kezelés leállítása alatt.

• B dóziskiterjesztési kohorsz (EGFR TKI rezisztens):

  • Ha a betegség előrehaladott osimertinib, erlotinib, gefitinib vagy afatinib kezelés mellett, mint az előző szisztémás kezelésben,
  • Ha korábban nem kezelték osimertinibbel, a vizsgálati kezelés előtt EGFR-T790M negatívnak kell lennie, amit egy szabványos tesztelési platform (keringő tumordezoxiribonukleinsav [ctDNS] vagy szövetalapú vizsgálat) igazolt.
• C. háttérkitöltési kohorsz: Ez a kohorsz olyan jelöltek számára áll nyitva, akik nem tudnak bekerülni a dózisnövelési vagy -bővítési csoportok egyikébe sem. Példa erre a már osimertinibet szedő, de a betegség progressziója nélküli beteg, vagy egy egyébként alkalmas beteg, aki a betegségteher és a tünetek miatt képtelen kivárni az új csoportok megnyílását.

Az ilyen betegek akkor vehetők fel a háttérkitöltési csoportba, ha megfelelnek a következő kritériumoknak:

• A betegeknek meg kell felelniük az általános alkalmassági követelményeknek, de nem kell megfelelniük a kohorszspecifikus követelményeknek,
• Ha jelenleg osimertinibet szed, el kell viselnie a standard 80 mg-os adagot legalább 2 cikluson keresztül, 2-nél súlyosabb nemkívánatos események nélkül,
• Olyan dózissal kezelik, amelyet korábban úgy határoztak meg, hogy biztonságos legyen a dóziseszkalációs kohorsztól,
• Nem szerepel a dóziskorlátozó toxicitás (DLT) vagy a maximális tolerált dózis (MTD) meghatározása során,
• A vizsgálat szponzorának jóváhagyása

Kizárási kritériumok:

• Azok a betegek, akik 4 héten belül kemoterápiában vagy sugárterápiában részesültek (nitrozoureák vagy mitomicin C esetén 6 héten belül) a vizsgálatba való belépést megelőzően
• Azok a betegek, akik nem gyógyultak fel a korábbi rákellenes terápia következtében fellépő nemkívánatos eseményekből (azaz 1. fokozatúnál nagyobb reziduális toxicitásuk van)
• Betegek, akik bármilyen más vizsgálati szert kapnak
• A tünetekkel járó, kezeletlen agyi metasztázisokkal rendelkező betegeket kizárnák ebből a klinikai vizsgálatból rossz prognózisuk és azért, mert gyakran progresszív neurológiai diszfunkció alakul ki náluk, amely megzavarná a neurológiai és egyéb nemkívánatos események értékelését. A kezelt vagy tünetmentes, kezeletlen agyi metasztázisban szenvedő betegek vizsgálata engedélyezett
• Az MRX-2843-hoz vagy az osimertinibhez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története
• Intersticiális tüdőbetegség/tüdőgyulladás ismert diagnózisú betegek
• Betegek, akiknél a QT (QTc) korrigált megnyúlása több mint 500 msec (átlagosan 3 leolvasás), a családban előfordult veleszületett hosszú QTc-szindróma vagy torsades
• Ismert kardiomiopátiában vagy csökkent bal kamrai ejekciós frakcióban (LVEF) < 50%
• A beteg anamnézisében keratitis vagy keratitisre utaló tünetek (mint például szemgyulladás, könnyezés, fényérzékenység, homályos látás, szemfájdalom és/vagy vörös szem)
• Azok a betegek, akik olyan gyógyszereket vagy anyagokat kapnak, amelyek a CYP450 enzim(ek) gátlói vagy induktorai, nem jogosultak. Mivel ezen szerek listája folyamatosan változik, fontos, hogy rendszeresen konzultáljon egy gyakran frissített orvosi referenciával. A beiratkozási/tájékoztatott beleegyezési eljárások részeként a beteg tájékoztatást kap a más szerekkel való interakció kockázatáról, és arról, hogy mit kell tennie, ha új gyógyszereket kell felírni, vagy ha a beteg új, vény nélkül kapható gyógyszert fontolgat, ill. növényi termék
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelmények teljesítését
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel az osimertinib olyan szer, amely potenciálisan teratogén vagy abortív hatást válthat ki. Mivel az anya osimertinibbel és MRX-2843-mal történő kezelése másodlagosan fennáll a nemkívánatos események kockázata a szoptatott csecsemőknél, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát a vizsgálati szerekkel kezelik.
• A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő humán immundeficiencia vírus (HIV)-pozitív betegek nem jogosultak az osimertinibbel és az MRX-2843-mal való farmakokinetikai kölcsönhatások lehetősége miatt. Ezenkívül ezeknél a betegeknél nagyobb a halálos fertőzések kockázata, ha csontvelő-szuppresszív terápiával kezelik őket. A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő betegeknél megfelelő vizsgálatokat kell végezni, ha ez indokolt
• Az alany anamnézisében retinitis pigmentosa ismert vagy gyanítható, vagy retinitis pigmentosa ismert vagy gyanítható a családi anamnézisében

• Az alany anamnézisében 1-es típusú cukorbetegség (T1D) szerepel, vagy magas a T1D kockázata, ahol a magas kockázatot

  • Az alanynak van egy elsőfokú rokona (szülők, utódok vagy testvérek), akinek T1D és A1C értéke > 6,5%, vagy az alanynak két vagy több elsőfokú rokona van T1D-ben