MRX-2843 e Osimertinib per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule con mutazione avanzata dell'EGFR

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) metastatico confermato istologicamente con mutazione attivante dell'EGFR, incluse mutazioni tipiche e atipiche negli esoni 19 e 21 dell'egfr
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2
• I pazienti nella coorte di espansione devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per le lesioni non linfonodali e asse corto per le lesioni linfonodali) >= 20 mm ( >= 2 cm) mediante radiografia del torace o come >= 10 mm (>= 1 cm) con tomografia computerizzata (TC), risonanza magnetica (MRI) o calibri mediante esame clinico
• Capacità di deglutire in modo sicuro farmaci per via orale
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1500/mm^3
• Conta piastrinica >= 100.000/mm^3
• Emoglobina >= 8,5 g/dL (deve essere > 2 settimane dopo la trasfusione di globuli rossi)
• Bilirubina = < 1,5 x il limite superiore della norma (ULN). Per i soggetti con malattia di Gilbert documentata, bilirubina =< 3,0 mg/dL. Per i soggetti con metastasi epatiche documentate, bilirubina =< 2,5 x ULN
• Creatinina sierica =< 1,5 x ULN o clearance della creatinina (CrCl) >= 50 mL/min. Per la stima della clearance della creatinina, deve essere utilizzata l'equazione di Cockcroft e Gault
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) =< 3 x ULN (=< 5 x ULN per soggetti con metastasi epatiche)
• Gli effetti di MRX-2843 e osimertinib sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione del farmaco in studio
• Le donne in età fertile che sono sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato accettano di utilizzare 2 metodi contraccettivi efficaci dallo screening e accettano di continuare a utilizzare tali precauzioni per 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio; la cessazione del controllo delle nascite dopo questo punto dovrebbe essere discussa con un medico responsabile. Le donne in età fertile sono definite come quelle che non sono chirurgicamente sterili (cioè, legatura delle tube bilaterale, ovariectomia bilaterale o isterectomia completa) o in postmenopausa (definita come 12 mesi senza mestruazioni senza una causa medica alternativa)
• I maschi non sterilizzati che sono sessualmente attivi con una femmina in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo accettabile di contraccezione efficace dal giorno 1 e per 90 giorni dopo la dose finale del farmaco in studio
• Le donne in età fertile devono essere non gravide e avere un risultato negativo del test di gravidanza allo screening e al giorno 1 dei cicli 1-6
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• REQUISITI DI AMMISSIBILITÀ SPECIFICI DI COORTE
• Coorte di aumento della dose: pazienti con malattia NSCLC EGFR (+) progressiva; precedentemente trattato o naïve all'inibitore della tirosin-chinasi (TKI) dell'EGFR (precedente trattamento con EGFR-TKI di 3a generazione incluso osimertinib consentito

• Espansione della dose Coorte A (naive al trattamento):

  • Essere naive al trattamento con osimertinib o qualsiasi altro TKI dell'EGFR,
  • Se trattato con un TKI dell'EGFR nell'adiuvante, deve aver interrotto il trattamento prima della recidiva della malattia ed essere libero da recidiva per almeno 12 mesi (+1 giorno) durante l'interruzione del trattamento

• Espansione della dose Coorte B (EGFR TKI resistente):

  • Avere progressione della malattia con osimertinib, erlotinib, gefitinib o afatinib come ultimo precedente trattamento sistemico,
  • Se non precedentemente trattato con osimertinib, deve essere EGFR-T790M negativo come confermato utilizzando una piattaforma di test standard (acido deossiribonucleico tumorale circolante [ctDNA] o test basato sui tessuti) prima del trattamento in studio
• Backfill Coorte C: questa coorte sarà aperta ai candidati che non sono in grado di entrare in nessuna delle coorti di aumento o espansione della dose. Gli esempi saranno un paziente già in trattamento con osimertinib ma senza progressione della malattia o un paziente altrimenti idoneo che non è in grado di attendere l'apertura di nuove coorti a causa del carico e dei sintomi della malattia.

Tali pazienti possono essere arruolati nella coorte di riempimento se soddisfano i seguenti criteri:

• I pazienti devono soddisfare i requisiti generali di idoneità ma non soddisfare i requisiti specifici della coorte,
• Se attualmente in trattamento con osimertinib, deve aver tollerato la dose standard di 80 mg per almeno 2 cicli senza eventi avversi di grado > 2,
• Verrà trattato a una dose precedentemente stabilita per essere al sicuro dalla coorte di aumento della dose,
• Non saranno inclusi nella determinazione della tossicità limitante la dose (DLT) o della dose massima tollerata (MTD),
• Approvazione da parte dello sponsor dello studio

Criteri di esclusione:

• Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia entro 4 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio
• Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti a una precedente terapia antitumorale (ovvero, hanno tossicità residue > grado 1)
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• I pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche non trattate sarebbero esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi. Il paziente con metastasi cerebrali trattate o asintomatiche non trattate è ammesso allo studio
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a MRX-2843 o osimertinib
• Pazienti con diagnosi nota di malattia polmonare interstiziale/polmonite
• Pazienti con prolungamento dell'intervallo QT corretto (QTc) > 500 msec (media di 3 letture), storia familiare di sindrome congenita del QT lungo o torsioni
• Pazienti con cardiomiopatia nota o ridotta frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50%
• Paziente con anamnesi nota di cheratite o sintomi indicativi di cheratite (come infiammazione oculare, lacrimazione, sensibilità alla luce, visione offuscata, dolore oculare e/o occhi rossi)
• I pazienti che ricevono farmaci o sostanze che sono inibitori o induttori dell'enzima(i) CYP450 non sono idonei. Poiché gli elenchi di questi agenti cambiano costantemente, è importante consultare regolarmente un riferimento medico aggiornato di frequente. Nell'ambito delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché osimertinib è un agente con potenziali effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con osimertinib e MRX-2843, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con gli agenti dello studio
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con osimertinib e MRX-2843. Inoltre, questi pazienti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo. Studi appropriati saranno intrapresi in pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato
• - Il soggetto ha una storia nota o sospetta di retinite pigmentosa o una storia familiare nota o sospetta di retinite pigmentosa

• Il soggetto ha una storia di diabete di tipo 1 (T1D) o è considerato ad alto rischio per T1D, dove ad alto rischio si intende

  • Il soggetto ha un parente di primo grado (definito come genitori, figli o fratelli) con valore di T1D e A1C > 6,5% o soggetto con due o più parenti di primo grado con T1D