MRX-2843 i ozymertynib w leczeniu zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuc z mutacją EGFR

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie przerzutowego niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC) z aktywującą mutacją EGFR, w tym typowymi i nietypowymi mutacjami w eksonach 19 i 21 egfr
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Pacjenci w kohorcie ekspansji muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica dla zmian bezwęzłowych i krótsza oś dla zmian węzłowych) wynosząca >= 20 mm ( >= 2 cm) na zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej lub >= 10 mm (>= 1 cm) na podstawie tomografii komputerowej (CT), rezonansu magnetycznego (MRI) lub suwmiarki na podstawie badania klinicznego
• Umiejętność bezpiecznego połykania leków doustnych
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/mm^3
• Liczba płytek >= 100 000/mm^3
• Hemoglobina >= 8,5 g/dl (musi być > 2 tygodnie po przetoczeniu krwinek czerwonych)
• Bilirubina =< 1,5 x górna granica normy (GGN). Dla pacjentów z udokumentowaną chorobą Gilberta bilirubina = < 3,0 mg/dl. U pacjentów z udokumentowanymi przerzutami do wątroby bilirubina =< 2,5 x GGN
• Kreatynina w surowicy =< 1,5 x GGN lub klirens kreatyniny (CrCl) >= 50 ml/min. W celu oszacowania klirensu kreatyniny należy zastosować równanie Cockcrofta i Gaulta
• Aminotransferaza alaninowa (AlAT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) =< 3 x GGN (=< 5 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby)
• Wpływ MRX-2843 i ozymertynibu na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub mechanicznej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas udziału w badaniu i 4 miesiące po zakończeniu podawania badanego leku
• Kobiety w wieku rozrodczym, które są aktywne seksualnie z niesterylizowanym partnerem płci męskiej zgadzają się stosować 2 metody skutecznej antykoncepcji z badania przesiewowego i zgadzają się na dalsze stosowanie takich środków ostrożności przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku; zaprzestanie antykoncepcji po tym okresie powinno być omówione z odpowiedzialnym lekarzem. Kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako te, które nie są chirurgicznie bezpłodne (tj. po obustronnym podwiązaniu jajowodów, obustronnym wycięciu jajników lub całkowitej histerektomii) lub po menopauzie (zdefiniowane jako 12 miesięcy bez miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej)
• Niesterylizowani mężczyźni, którzy są aktywni seksualnie z kobietą w wieku rozrodczym, muszą wyrazić zgodę na stosowanie akceptowalnej metody skutecznej antykoncepcji od pierwszego dnia i przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą nie być w ciąży i mieć ujemny wynik testu ciążowego podczas badania przesiewowego oraz w 1. dniu cykli 1-6
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
• SZCZEGÓLNE WYMOGI KWALIFIKACYJNE DOTYCZĄCE KOHORT
• Kohorta zwiększania dawki: Pacjenci z postępującą chorobą EGFR (+) NSCLC; wcześniej leczony lub nieleczony inhibitorem kinazy tyrozynowej EGFR (TKI) (dozwolone wcześniejsze leczenie EGFR-TKI trzeciej generacji, w tym ozymertynibem)

• Rozszerzenie dawki Kohorta A (leczenie nieleczone):

  • być wcześniej leczonym ozymertynibem lub jakimkolwiek innym TKI EGFR,
  • W przypadku leczenia za pomocą TKI EGFR w adiuwancie, należy przerwać leczenie przed nawrotem choroby i być wolnym od nawrotów przez co najmniej 12 miesięcy (+1 dzień) podczas przerwy w leczeniu

• Rozszerzenie dawki Kohorta B (oporność na EGFR na TKI):

  • u pacjenta występuje progresja choroby podczas leczenia ozymertynibem, erlotynibem, gefitynibem lub afatynibem, tak jak podczas ostatniego wcześniejszego leczenia ogólnoustrojowego,
  • Jeśli nie był wcześniej leczony ozymertynibem, musi mieć ujemny wynik EGFR-T790M, co potwierdzono przy użyciu standardowej platformy testowej (kwasu dezoksyrybonukleinowego w krążącym guzie [ctDNA] lub badanie tkankowe) przed leczeniem w ramach badania
• Uzupełniająca kohorta C: Ta kohorta będzie otwarta dla kandydatów, którzy nie są w stanie dostać się do żadnej z kohort zwiększania dawki lub rozszerzania. Przykładem może być pacjent już przyjmujący ozymertynib, ale bez progresji choroby lub kwalifikujący się w inny sposób pacjent, który nie może czekać na otwarcie nowych kohort ze względu na obciążenie chorobą i objawy.

Tacy pacjenci mogą zostać włączeni do kohorty uzupełniającej, jeśli spełniają następujące kryteria:

• Pacjenci muszą spełniać ogólne wymagania kwalifikowalności, ale nie spełniają specyficznych wymagań kohortowych,
• jeśli obecnie przyjmuje ozymertynib, musi tolerować standardową dawkę 80 mg przez co najmniej 2 cykle bez żadnych działań niepożądanych stopnia > 2,
• Będzie leczony dawką wcześniej ustaloną jako bezpieczną z kohorty zwiększania dawki,
• Nie będą uwzględniane przy określaniu toksyczności ograniczającej dawkę (DLT) lub maksymalnej tolerowanej dawki (MTD),
• Zatwierdzenie przez sponsora badania

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię w ciągu 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania
• Pacjenci, u których nie doszło do wyzdrowienia po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniejszą terapią przeciwnowotworową (tj. z resztkową toksycznością > 1. stopnia)
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane
• Pacjenci z objawowymi nieleczonymi przerzutami do mózgu zostaliby wykluczeni z tego badania klinicznego ze względu na złe rokowanie i często rozwijającą się u nich postępującą dysfunkcję neurologiczną, która utrudniałaby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych. Pacjent z leczonym lub bezobjawowym nieleczonym przerzutem do mózgu jest dopuszczony do badania
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do MRX-2843 lub ozymertynibu
• Pacjenci ze znanym rozpoznaniem śródmiąższowej choroby płuc/zapalenia płuc
• Pacjenci ze skorygowanym wydłużeniem odstępu QT (QTc) > 500 ms (średnio z 3 odczytów), wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QTc w wywiadzie rodzinnym lub torsades
• Pacjenci z rozpoznaną kardiomiopatią lub zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) < 50%
• Pacjent ze stwierdzonym zapaleniem rogówki w wywiadzie lub objawami sugerującymi zapalenie rogówki (takimi jak zapalenie oka, łzawienie, nadwrażliwość na światło, niewyraźne widzenie, ból oka i (lub) zaczerwienienie oka)
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje, które są inhibitorami lub induktorami enzymu(ów) CYP450, nie kwalifikują się. Ponieważ listy tych agentów stale się zmieniają, ważne jest regularne sprawdzanie często aktualizowanej dokumentacji medycznej. W ramach procedury rejestracji/świadomej zgody pacjent zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co należy zrobić, jeśli konieczne jest przepisanie nowych leków lub jeśli pacjent rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ ozymertynib jest środkiem o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki ozymertynibem i MRX-2843, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona badanymi lekami
• Pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się ze względu na możliwość interakcji farmakokinetycznych z ozymertynibem i MRX-2843. Ponadto ci pacjenci są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji, gdy są leczeni terapią hamującą czynność szpiku. Odpowiednie badania zostaną podjęte u pacjentów otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, jeśli jest to wskazane
• Pacjent ma znane lub podejrzewane występowanie barwnikowego zwyrodnienia siatkówki lub znane lub podejrzewane rodzinne występowanie barwnikowego zwyrodnienia siatkówki

• Pacjent ma historię cukrzycy typu 1 (T1D) lub jest uważany za wysokiego ryzyka T1D, gdzie wysokie ryzyko definiuje się jako

  • Pacjent ma jednego krewnego pierwszego stopnia (definiowanego jako rodzice, potomstwo lub rodzeństwo) z T1D i wartością HbA1C > 6,5% lub pacjent ma dwóch lub więcej krewnych pierwszego stopnia z T1D