MRX-2843 und Osimertinib zur Behandlung von fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs mit EGFR-Mutation

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen einen histologisch bestätigten metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC) mit aktivierender EGFR-Mutation haben, einschließlich typischer und atypischer Mutationen in den egfr-Exons 19 und 21
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2
• Patienten in der Expansionskohorte müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht-nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) als >= 20 mm genau gemessen werden kann ( >= 2 cm) durch Röntgen-Thorax oder als >= 10 mm (>= 1 cm) durch Computertomographie (CT), Magnetresonanztomographie (MRT) oder Tasterzirkel durch klinische Untersuchung
• Fähigkeit, orale Medikamente sicher zu schlucken
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1500/mm^3
• Thrombozytenzahl >= 100.000/mm^3
• Hämoglobin >= 8,5 g/dl (muss > 2 Wochen nach der Transfusion roter Blutkörperchen liegen)
• Bilirubin = < 1,5 x die obere Normgrenze (ULN). Für Personen mit dokumentierter Gilbert-Krankheit, Bilirubin = < 3,0 mg/dL. Für Personen mit dokumentierten Lebermetastasen, Bilirubin = < 2,5 x ULN
• Serumkreatinin = < 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCl) >= 50 ml/min. Zur Schätzung der Kreatinin-Clearance sollte die Gleichung von Cockcroft und Gault verwendet werden
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 3 x ULN (= < 5 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen)
• Die Auswirkungen von MRX-2843 und Osimertinib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Verabreichung des Studienmedikaments eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden
• Frauen im gebärfähigen Alter, die mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv sind, stimmen zu, 2 wirksame Verhütungsmethoden aus dem Screening anzuwenden, und stimmen zu, diese Vorsichtsmaßnahmen für 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments weiter anzuwenden; die Beendigung der Empfängnisverhütung nach diesem Zeitpunkt sollte mit einem verantwortlichen Arzt besprochen werden. Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als solche, die nicht chirurgisch steril (d. h. bilaterale Tubenligatur, bilaterale Ovarektomie oder vollständige Hysterektomie) oder postmenopausal (definiert als 12 Monate ohne Menstruation ohne alternative medizinische Ursache) sind.
• Nicht sterilisierte Männer, die mit einer Frau im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, ab Tag 1 und für 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine akzeptable Methode der wirksamen Empfängnisverhütung anzuwenden
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen nicht schwanger sein und ein negatives Schwangerschaftstestergebnis beim Screening und am Tag 1 der Zyklen 1-6 haben
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen
• KOHORTENSPEZIFISCHE ZULASSUNGSVORAUSSETZUNGEN
• Dosiseskalationskohorte: Patienten mit progressiver EGFR (+) NSCLC-Erkrankung; zuvor behandelt oder naiv gegenüber EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) (vorherige Behandlung mit EGFR-TKI der 3. Generation, einschließlich Osimertinib, zulässig

• Dosiserweiterung Kohorte A (therapienaiv):

  • behandlungsnaiv gegenüber Osimertinib oder einem anderen EGFR-TKI sein,
  • Bei Behandlung mit einem EGFR-TKI im Adjuvans muss die Behandlung vor dem Wiederauftreten der Krankheit abgebrochen worden sein und während der Behandlungspause mindestens 12 Monate (+1 Tag) rezidivfrei sein

• Dosiserweiterung Kohorte B (EGFR-TKI-resistent):

  • Fortschreiten der Erkrankung unter Osimertinib, Erlotinib, Gefitinib oder Afatinib als letzte vorherige systemische Behandlung,
  • Wenn Sie nicht zuvor mit Osimertinib behandelt wurden, müssen Sie vor der Studienbehandlung EGFR-T790M-negativ sein, wie durch eine Standardtestplattform (zirkulierende Tumor-Desoxyribonukleinsäure [ctDNA] oder gewebebasierter Test) bestätigt wurde
• Nachfüllkohorte C: Diese Kohorte steht Kandidaten offen, die nicht in der Lage sind, in eine der Dosiseskalations- oder Expansionskohorten aufgenommen zu werden. Beispiele hierfür sind Patienten, die bereits Osimertinib erhalten, jedoch keine Krankheitsprogression oder anderweitig geeignete Patienten, die aufgrund von Krankheitslast und Symptomen nicht auf die Eröffnung neuer Kohorten warten können.

Solche Patienten können in die Backfill-Kohorte aufgenommen werden, wenn sie die folgenden Kriterien erfüllen:

• Patienten müssen die allgemeinen Eignungsvoraussetzungen erfüllen, jedoch keine kohortenspezifischen Anforderungen,
• Wenn Sie derzeit mit Osimertinib behandelt werden, müssen Sie die Standarddosis von 80 mg für mindestens 2 Zyklen ohne Nebenwirkungen > 2 Grad vertragen haben,
• Wird mit einer Dosis behandelt, die zuvor festgelegt wurde, um vor der Dosiseskalationskohorte sicher zu sein,
• Wird nicht in die Bestimmung der dosislimitierenden Toxizität (DLT) oder der maximal verträglichen Dosis (MTD) einbezogen,
• Genehmigung durch den Studiensponsor

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Aufnahme der Studie eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben
• Patienten, die sich von Nebenwirkungen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie nicht erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1 aufweisen)
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
• Patienten mit symptomatischen, unbehandelten Hirnmetastasen würden aufgrund ihrer schlechten Prognose und weil sie häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde, von dieser klinischen Studie ausgeschlossen. Patienten mit behandelten oder asymptomatischen unbehandelten Hirnmetastasen dürfen an der Studie teilnehmen
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie MRX-2843 oder Osimertinib zurückzuführen sind
• Patienten mit bekannter Diagnose einer interstitiellen Lungenerkrankung/Pneumonitis
• Patienten mit korrigierter QT (QTc)-Intervallverlängerung > 500 ms (Durchschnitt aus 3 Messungen), angeborenem Long-QTc-Syndrom oder Torsade in der Familienanamnese
• Patienten mit bekannter Kardiomyopathie oder verminderter linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %
• Patienten mit bekannter Keratitis in der Vorgeschichte oder Symptomen, die auf eine Keratitis hindeuten (wie Augenentzündung, Tränenfluss, Lichtempfindlichkeit, verschwommenes Sehen, Augenschmerzen und/oder rote Augen)
• Patienten, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die Inhibitoren oder Induktoren von CYP450-Enzym(en) sind, sind nicht teilnahmeberechtigt. Da sich die Listen dieser Mittel ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte medizinische Referenz zu konsultieren. Im Rahmen der Registrierung/Einverständniserklärung wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen beraten und darüber, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Medikament in Erwägung zieht oder pflanzliches Produkt
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Osimertinib ein Wirkstoff mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit Osimertinib und MRX-2843 ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit den Studienwirkstoffen behandelt wird
• Patienten mit positivem Human-Immunschwäche-Virus (HIV) unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind aufgrund möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Osimertinib und MRX-2843 nicht geeignet. Darüber hinaus besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmarksuppressionstherapie behandelt werden. Bei Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, werden bei entsprechender Indikation entsprechende Studien durchgeführt
• Das Subjekt hat eine bekannte oder vermutete Vorgeschichte von Retinitis pigmentosa oder eine bekannte oder vermutete familiäre Vorgeschichte von Retinitis pigmentosa

• - Das Subjekt hat eine Vorgeschichte von Typ-1-Diabetes (T1D) oder gilt als hochriskant für T1D, wobei hohes Risiko definiert ist als

  • Das Subjekt hat einen Verwandten ersten Grades (definiert als Eltern, Nachkommen oder Geschwister) mit einem T1D- und A1C-Wert > 6,5 % oder ein Subjekt mit zwei oder mehr Verwandten ersten Grades mit T1D