MRX-2843 og Osimertinib til behandling af avanceret EGFR-mutant ikke-småcellet lungekræft

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk bekræftet metastatisk ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) med aktiverende EGFR-mutation inklusive typiske og atypiske mutationer i egfr exon 19 og 21
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-2
• Patienter i ekspansionskohorten skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som >= 20 mm ( >= 2 cm) ved røntgenbillede af thorax eller som >= 10 mm (>= 1 cm) med computertomografi (CT) scanning, magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller skydelære ved klinisk undersøgelse
• Evne til sikkert at sluge oral medicin
• Absolut neutrofiltal >= 1500/mm^3
• Blodpladetal >= 100.000/mm^3
• Hæmoglobin >= 8,5 g/dL (skal være > 2 uger efter transfusion med røde blodlegemer)
• Bilirubin =< 1,5 x den øvre normalgrænse (ULN). For personer med dokumenteret Gilberts sygdom, bilirubin =< 3,0 mg/dL. For forsøgspersoner med dokumenterede levermetastaser, bilirubin =< 2,5 x ULN
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN eller kreatininclearance (CrCl) >= 50 ml/min. Til estimering af kreatininclearance skal Cockcroft- og Gault-ligningen anvendes
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) =< 3 x ULN (=< 5 x ULN for forsøgspersoner med levermetastaser)
• Virkningerne af MRX-2843 og osmertinib på det menneskelige foster under udvikling er ukendte. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og under undersøgelsens deltagelse. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 4 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsens lægemiddeladministration
• Kvinder i den fødedygtige alder, som er seksuelt aktive med en ikke-steriliseret mandlig partner, accepterer at bruge 2 metoder til effektiv prævention fra screening og accepterer at fortsætte med at bruge sådanne forholdsregler i 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet; ophør af prævention efter dette punkt bør drøftes med en ansvarlig læge. Kvinder i den fødedygtige alder er defineret som dem, der ikke er kirurgisk sterile (dvs. bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi eller komplet hysterektomi) eller postmenopausale (defineret som 12 måneder uden menstruation uden en alternativ medicinsk årsag)
• Ikke-steriliserede mænd, der er seksuelt aktive med en kvinde i den fødedygtige alder, skal acceptere at bruge en acceptabel metode til effektiv prævention fra dag 1 og i 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal være ikke-gravide og have et negativt graviditetstestresultat ved screening og dag 1 i cyklus 1-6
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• KOHORTSPECIFIKKE STØTTEKRAV
• Dosiseskaleringskohorte: Patienter med progressiv EGFR (+) NSCLC-sygdom; tidligere behandlet eller naiv over for EGFR-tyrosinkinasehæmmer (TKI) (tidligere behandling med 3. generations EGFR-TKI inklusive osimertinib tilladt

• Dosisudvidelseskohorte A (behandlingsnaiv):

  • Vær behandlingsnaiv over for osmertinib eller enhver anden EGFR TKI,
  • Hvis behandlet med en EGFR TKI i adjuvansen, skal behandlingen have ophørt før sygdomsgentagelsen og være fri for tilbagefald i mindst 12 måneder (+1 dag), mens behandlingen er afbrudt

• Dosisudvidelseskohorte B (EGFR TKI-resistent):

  • Har progression af sygdom på osimertinib, erlotinib, gefitinib eller afatinib som sidste tidligere systemiske behandling,
  • Hvis den ikke tidligere er behandlet med osimertinib, skal den være EGFR-T790M negativ som bekræftet ved hjælp af en standard testplatform (cirkulerende tumor deoxyribonukleinsyre [ctDNA] eller vævsbaseret test) før undersøgelsesbehandling
• Tilbagefyldningskohorte C: Denne kohorte vil være åben for kandidater, der ikke er i stand til at komme ind i nogen af ​​dosiseskalerings- eller udvidelseskohorterne. Eksempler vil være en patient, der allerede er i behandling med osimertinib, men uden sygdomsprogression eller en på anden måde berettiget patient, som på grund af sygdomsbyrde og symptomer ikke er i stand til at vente på, at nye kohorter åbner.

Sådanne patienter kan blive tilmeldt tilbagefyldningskohorten, hvis de opfylder følgende kriterier:

• Patienter skal opfylde de generelle berettigelseskrav, men opfylder ikke kohortespecifikke krav,
• Hvis i øjeblikket er på osmertinib, skal den have tolereret standarddosis på 80 mg i mindst 2 cyklusser uden nogen grad > 2 bivirkninger,
• Vil blive behandlet med en dosis, der tidligere er fastlagt for at være sikker fra dosiseskaleringskohorten,
• Vil ikke indgå i bestemmelsen af ​​dosisbegrænsende toksicitet (DLT) eller maksimal tolereret dosis (MTD),
• Godkendelse af studiesponsor

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har fået kemoterapi eller strålebehandling inden for 4 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), før de gik ind i undersøgelsen
• Patienter, der ikke er kommet sig over uønskede hændelser på grund af tidligere anti-cancerterapi (dvs. har resterende toksicitet > grad 1)
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler
• Patienter med symptomatisk ubehandlede hjernemetastaser ville blive udelukket fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, som ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger. Patient med behandlet eller asymptomatisk ubehandlet hjernemetastase er tilladt i undersøgelsen
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som MRX-2843 eller osmertinib
• Patienter med kendt diagnose interstitiel lungesygdom/pneumonitis
• Patienter med korrigeret QT (QTc) interval forlængelse > 500 msek (gennemsnit af 3 aflæsninger), familiehistorie med medfødt lang QTc syndrom eller torsad
• Patienter med kendt kardiomyopati eller nedsat venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %
• Patient med kendt anamnese med keratitis eller symptomer, der tyder på keratitis (såsom øjenbetændelse, tåreflåd, lysfølsomhed, sløret syn, øjensmerter og/eller røde øjne)
• Patienter, der får medicin eller stoffer, der er inhibitorer eller inducere af CYP450-enzymer, er ikke kvalificerede. Fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret medicinsk reference. Som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi osimertinib er et middel med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med osimertinib og MRX-2843, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med undersøgelsesmidlerne
• Human immundefektvirus (HIV)-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke egnede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med osimertinib og MRX-2843. Derudover har disse patienter øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi. Der vil blive udført passende undersøgelser af patienter, der får antiretroviral kombinationsbehandling, når det er indiceret
• Forsøgsperson har kendt eller mistænkt historie med retinitis pigmentosa eller kendt eller mistænkt familiær historie med retinitis pigmentosa

• Forsøgspersonen har en historie med type 1-diabetes (T1D) eller anses for at have høj risiko for T1D, hvor høj risiko er defineret som

  • Forsøgspersonen har én førstegradsslægtning (defineret som forældre, afkom eller søskende) med T1D- og A1C-værdi > 6,5 % eller forsøgsperson med to eller flere førstegradsslægtninge med T1D