MRX-2843 og Osimertinib for behandling av avansert EGFR-mutant ikke-småcellet lungekreft

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk bekreftet metastatisk ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) med aktiverende EGFR-mutasjon inkludert typiske og atypiske mutasjoner i egfr ekson 19 og 21
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-2
• Pasienter i ekspansjonskohorten må ha målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres for ikke-nodale lesjoner og kort akse for nodale lesjoner) som >= 20 mm ( >= 2 cm) ved røntgen av thorax eller som >= 10 mm (>= 1 cm) med computertomografi (CT) skanning, magnetisk resonanstomografi (MRI) eller skyvelære ved klinisk undersøkelse
• Evne til trygt å svelge orale medisiner
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mm^3
• Blodplateantall >= 100 000/mm^3
• Hemoglobin >= 8,5 g/dL (må være > 2 uker etter transfusjon av røde blodlegemer)
• Bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN). For personer med dokumentert Gilberts sykdom, bilirubin =< 3,0 mg/dL. For forsøkspersoner med dokumenterte levermetastaser, bilirubin =< 2,5 x ULN
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN eller kreatininclearance (CrCl) >= 50 ml/min. For estimering av kreatininclearance bør Cockcroft- og Gault-ligningen brukes
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) =< 3 x ULN (=< 5 x ULN for personer med levermetastaser)
• Effekten av MRX-2843 og osimertinib på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også godta å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 4 måneder etter fullført administrering av studiemedikamentet
• Kvinner i fertil alder som er seksuelt aktive med en ikke-sterilisert mannlig partner godtar å bruke 2 metoder for effektiv prevensjon fra screening, og samtykker i å fortsette å bruke slike forholdsregler i 90 dager etter den siste dosen av studiemedikamentet; opphør av prevensjon etter dette punktet bør diskuteres med ansvarlig lege. Kvinner i fertil alder er definert som de som ikke er kirurgisk sterile (dvs. bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi eller fullstendig hysterektomi) eller postmenopausale (definert som 12 måneder uten menstruasjon uten en alternativ medisinsk årsak)
• Ikke-steriliserte menn som er seksuelt aktive med en kvinne i fertil alder, må godta å bruke en akseptabel metode for effektiv prevensjon fra dag 1 og i 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet
• Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må være ikke-gravide og ha et negativt graviditetstestresultat ved screening og dag 1 i syklus 1-6
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
• KOHORTSPESIFIKKE KVALIFIKASJONSKRAV
• Doseeskaleringskohort: Pasienter med progressiv EGFR (+) NSCLC-sykdom; tidligere behandlet eller naiv overfor EGFR-tyrosinkinasehemmer (TKI) (tidligere behandling med 3. generasjons EGFR-TKI inkludert osimertinib tillatt

• Doseutvidelseskohort A (behandlingsnaiv):

  • Vær behandlingsnaiv overfor osmertinib eller andre EGFR TKI,
  • Hvis behandlet med en EGFR TKI i adjuvanten, må behandlingen ha avbrutt før sykdomsresidiv og være fri for tilbakefall i minst 12 måneder (+1 dag) mens du er uten behandling

• Doseutvidelseskohort B (EGFR TKI-resistent):

  • Har sykdomsprogresjon på osimertinib, erlotinib, gefitinib eller afatinib som siste tidligere systemiske behandling,
  • Hvis ikke tidligere behandlet med osimertinib, må være EGFR-T790M negativ som bekreftet ved bruk av en standard testplattform (sirkulerende tumor deoksyribonukleinsyre [ctDNA] eller vevsbasert testing) før studiebehandling
• Tilbakefyllingskohort C: Denne kohorten vil være åpen for kandidater som ikke er i stand til å komme inn i noen av doseeskalerings- eller utvidelseskohortene. Eksempler vil være en pasient som allerede tar osimertinib, men uten sykdomsprogresjon eller en ellers kvalifisert pasient som på grunn av sykdomsbyrde og symptomer ikke kan vente på at nye kohorter åpner.

Slike pasienter kan bli registrert i utfyllingskohorten hvis de oppfyller følgende kriterier:

• Pasienter må oppfylle de generelle kvalifikasjonskravene, men oppfyller ikke kohortspesifikke krav,
• Hvis du bruker osimertinib, må du ha tolerert standarddosen på 80 mg i minst 2 sykluser uten noen grad > 2 bivirkninger,
• Vil bli behandlet med en dose som tidligere er etablert for å være trygg fra doseeskaleringskohorten,
• Vil ikke inkluderes i bestemmelsen av dosebegrensende toksisitet (DLT) eller maksimal tolerert dose (MTD),
• Godkjenning av studiesponsor

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som har hatt kjemoterapi eller strålebehandling innen 4 uker (6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C) før de gikk inn i studien
• Pasienter som ikke har kommet seg etter uønskede hendelser på grunn av tidligere anti-kreftbehandling (dvs. har gjenværende toksisitet > grad 1)
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler
• Pasienter med symptomatiske ubehandlede hjernemetastaser vil bli ekskludert fra denne kliniske studien på grunn av deres dårlige prognose og fordi de ofte utvikler progressiv nevrologisk dysfunksjon som ville forvirre evalueringen av nevrologiske og andre uønskede hendelser. Pasient med behandlet eller asymptomatisk ubehandlet hjernemetastase er tillatt i studien
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som MRX-2843 eller osimertinib
• Pasienter med kjent diagnose interstitiell lungesykdom/pneumonitt
• Pasienter med korrigert QT (QTc)-intervallforlengelse > 500 msek (gjennomsnitt av 3 målinger), familiehistorie med medfødt lang QTc-syndrom eller torsad
• Pasienter med kjent kardiomyopati eller redusert venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 %
• Pasient med kjent historie med keratitt eller symptomer som tyder på keratitt (som øyebetennelse, tåreflåd, lysfølsomhet, tåkesyn, øyesmerter og/eller røde øyne)
• Pasienter som får medisiner eller stoffer som hemmer eller induserer CYP450-enzymer, er ikke kvalifiserte. Fordi listene over disse midlene er i stadig endring, er det viktig å regelmessig konsultere en ofte oppdatert medisinsk referanse. Som en del av prosedyrene for innmelding/informert samtykke vil pasienten bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres dersom nye medisiner må forskrives eller hvis pasienten vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi osimertinib er et middel med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med osimertinib og MRX-2843, bør ammingen avbrytes hvis moren behandles med studiemidlene
• Humant immunsviktvirus (HIV)-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med osimertinib og MRX-2843. I tillegg har disse pasientene økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi. Passende studier vil bli utført hos pasienter som får antiretroviral kombinasjonsbehandling når indisert
• Personen har kjent eller mistenkt historie med retinitis pigmentosa eller kjent eller mistenkt familiær historie med retinitis pigmentosa

• Personen har en historie med type 1 diabetes (T1D) eller anses å ha høy risiko for T1D, der høy risiko er definert som

  • Personen har én førstegradsslektning (definert som foreldre, avkom eller søsken) med T1D og A1C verdi > 6,5 % eller forsøksperson med to eller flere førstegradsslektninger med T1D