MRX-2843 和奥希替尼用于治疗晚期 EGFR 突变非小细胞肺癌

纳入标准：

• 患者必须患有经组织学证实的转移性非小细胞肺癌 (NSCLC)，并伴有激活的 EGFR 突变，包括 egfr 外显子 19 和 21 的典型和非典型突变
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0-2
• 扩展队列中的患者必须患有可测量的疾病，定义为至少一个病灶可以在至少一个维度（非淋巴结病灶记录的最长直径和淋巴结病灶的短轴）上准确测量 >= 20 mm ( >= 2 cm) 通过胸部 X 光或 >= 10 mm (>= 1 cm) 通过计算机断层扫描 (CT) 扫描、磁共振成像 (MRI) 或临床检查卡尺
• 安全吞咽口服药物的能力
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1500/mm^3
• 血小板计数 >= 100,000/mm^3
• 血红蛋白 >= 8.5 g/dL（红细胞输注后必须 > 2 周）
• 胆红素 =< 1.5 x 正常上限 (ULN)。 对于有记录的吉尔伯特病的受试者，胆红素 =< 3.0 mg/dL。 对于有肝转移记录的受试者，胆红素 =< 2.5 x ULN
• 血清肌酐 =< 1.5 x ULN 或肌酐清除率 (CrCl) >= 50 mL/min。 对于肌酐清除率估计，应使用 Cockcroft 和 Gault 方程
• 丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和天冬氨酸氨基转移酶 (AST) =< 3 x ULN（=< 5 x ULN 对于有肝转移的受试者）
• MRX-2843 和奥希替尼对人类胎儿发育的影响尚不清楚。 出于这个原因，有生育能力的女性和男性必须同意在研究开始之前和研究参与期间使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。 接受本方案治疗或登记的男性还必须同意在研究前、研究参与期间以及研究药物给药完成后 4 个月内使用充分的避孕措施
• 与未绝育男性伴侣发生性行为的育龄女性同意使用筛选出的 2 种有效避孕方法，并同意在最后一剂研究药物后继续使用此类预防措施 90 天；在此之后停止节育应与负责的医生讨论。 有生育能力的女性被定义为未通过手术绝育（即双侧输卵管结扎术、双侧卵巢切除术或全子宫切除术）或绝经后（定义为 12 个月无月经且无其他医学原因）的女性
• 与有生育能力的女性发生性行为的未绝育男性必须同意从第 1 天起和最后一次研究药物给药后 90 天内使用可接受的有效避孕方法
• 有生育能力的女性受试者必须未怀孕，并且在筛选时和第 1-6 周期的第 1 天妊娠试验结果为阴性
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书
• 队列特定资格要求
• 剂量递增队列：进展性 EGFR (+) NSCLC 疾病患者；既往接受过 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗或未接受过治疗（允许接受过包括奥希替尼在内的第三代 EGFR-TKI 治疗

• 剂量扩展队列 A（未接受治疗）：

  • 未接受奥希替尼或任何其他 EGFR TKI 治疗，
  • 如果在辅助治疗中使用 EGFR TKI，必须在疾病复发前停止治疗，并且在停止治疗期间至少 12 个月（+1 天）没有复发

• 剂量扩展队列 B（EGFR TKI 耐药）：

  • 奥希替尼、厄洛替尼、吉非替尼或阿法替尼作为之前的最后一次全身治疗出现疾病进展，
  • 如果之前未接受奥希替尼治疗，则必须在研究治疗前使用标准检测平台（循环肿瘤脱氧核糖核酸 [ctDNA] 或基于组织的检测）确认为 EGFR-T790M 阴性
• 回填队列 C：该队列将向无法进入任何剂量递增或扩展队列的候选人开放。 例如，已经接受奥希替尼治疗但没有疾病进展的患者，或者由于疾病负担和症状而无法等待新队列开放的符合条件的患者。

如果这些患者符合以下标准，则可以将其纳入回填队列：

• 患者必须符合一般资格要求但不符合队列特定要求，
• 如果目前正在接受奥希替尼治疗，必须能够耐受 80 mg 的标准剂量至少 2 个周期，并且没有发生任何 > 2 级的不良事件，
• 将以先前确定的剂量进行治疗，该剂量对剂量递增队列是安全的，
• 将不包括在剂量限制毒性 (DLT) 或最大耐受剂量 (MTD) 测定中，
• 研究赞助商的批准

排除标准：

• 入组前 4 周内（亚硝基脲或丝裂霉素 C 为 6 周）接受过化疗或放疗的患者
• 由于先前的抗癌治疗而未从不良事件中恢复的患者（即残留毒性 > 1 级）
• 正在接受任何其他研究药物的患者
• 有症状且未经治疗的脑转移患者将被排除在该临床试验之外，因为他们预后不良，而且他们经常出现进行性神经功能障碍，这会混淆对神经系统和其他不良事件的评估。 允许接受治疗或无症状的未治疗脑转移患者参加研究
• 归因于与 MRX-2843 或奥希替尼具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
• 已知诊断为间质性肺病/肺炎的患者
• 校正 QT (QTc) 间期延长 > 500 毫秒（3 次读数的平均值）、先天性长 QTc 综合征或扭转型室性心动过速家族史的患者
• 患有已知心肌病或左心室射血分数 (LVEF) 降低 < 50% 的患者
• 已知有角膜炎病史或提示角膜炎的症状（例如眼部炎症、流泪、光敏感、视力模糊、眼痛和/或红眼）的患者
• 接受任何 CYP450 酶抑制剂或诱导剂药物或物质的患者不符合资格。 由于这些药剂的列表不断变化，因此定期查阅经常更新的医学参考资料非常重要。 作为注册/知情同意程序的一部分，将告知患者与其他药物相互作用的风险，以及如果需要开新药或患者正在考虑使用新的非处方药或草药产品
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况
• 孕妇被排除在本研究之外，因为奥希替尼是一种具有潜在致畸或流产作用的药物。 由于母亲使用奥希替尼和 MRX-2843 治疗继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受研究药物治疗，则应停止母乳喂养
• 接受抗逆转录病毒联合治疗的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性患者不符合条件，因为它可能与奥希替尼和 MRX-2843 发生药代动力学相互作用。 此外，这些患者在接受骨髓抑制治疗时发生致命感染的风险增加。 当有指征时，将对接受联合抗逆转录病毒治疗的患者进行适当的研究
• 受试者有已知或疑似视网膜色素变性病史或已知或疑似视网膜色素变性家族史

• 受试者有 1 型糖尿病 (T1D) 病史或被认为有患 T1D 的高风险，其中高风险定义为

  • 受试者有一个一级亲属（定义为父母、后代或兄弟姐妹）患有 T1D 且 A1C 值 > 6.5%，或受试者有两个或更多一级亲属患有 T1D