MRX-2843 och Osimertinib för behandling av avancerad EGFR-mutant icke-småcellig lungcancer

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha histologiskt bekräftad metastaserad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) med aktiverande EGFR-mutation inklusive typiska och atypiska mutationer i egfr exon 19 och 21
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0-2
• Patienter i expansionskohorten måste ha mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion som kan mätas noggrant i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras för icke-nodala lesioner och kortaxel för nodallesioner) som >= 20 mm ( >= 2 cm) med lungröntgen eller som >= 10 mm (>= 1 cm) med datortomografi (CT), magnetisk resonanstomografi (MRT) eller mätok genom klinisk undersökning
• Förmåga att säkert svälja oral medicin
• Absolut neutrofilantal >= 1500/mm^3
• Trombocytantal >= 100 000/mm^3
• Hemoglobin >= 8,5 g/dL (måste vara > 2 veckor efter transfusion av röda blodkroppar)
• Bilirubin =< 1,5 x den övre normalgränsen (ULN). För patienter med dokumenterad Gilberts sjukdom, bilirubin =< 3,0 mg/dL. För försökspersoner med dokumenterade levermetastaser, bilirubin =< 2,5 x ULN
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN eller kreatininclearance (CrCl) >= 50 ml/min. För uppskattning av kreatininclearance bör Cockcrofts och Gaults ekvation användas
• Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) =< 3 x ULN (=< 5 x ULN för patienter med levermetastaser)
• Effekterna av MRX-2843 och osimertinib på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart och under hela studiedeltagandet. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 4 månader efter avslutad administrering av studieläkemedlet
• Kvinnor i fertil ålder som är sexuellt aktiva med en icke-steriliserad manlig partner går med på att använda två effektiva preventivmetoder från screening, och går med på att fortsätta använda sådana försiktighetsåtgärder i 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet; upphörande av preventivmedel efter denna punkt bör diskuteras med en ansvarig läkare. Kvinnor i fertil ålder definieras som de som inte är kirurgiskt sterila (d.v.s. bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi eller fullständig hysterektomi) eller postmenopausala (definierad som 12 månader utan mens utan en alternativ medicinsk orsak)
• Icke-steriliserade män som är sexuellt aktiva med en kvinna i fertil ålder måste gå med på att använda en acceptabel metod för effektiv preventivmetod från dag 1 och i 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet
• Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste vara icke-gravida och ha ett negativt graviditetstestresultat vid screening och dag 1 i cyklerna 1-6
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke
• KOHORT SPECIFIKA BEHÖRIGHETSKRAV
• Doseskaleringskohort: Patienter med progressiv EGFR (+) NSCLC-sjukdom; tidigare behandlad eller naiv mot EGFR-tyrosinkinashämmare (TKI) (tidigare behandling med 3:e generationens EGFR-TKI inklusive osimertinib tillåten

• Dosexpansionskohort A (behandlingsnaiv):

  • Var behandlingsnaiv mot osmertinib eller någon annan EGFR TKI,
  • Om den behandlas med en EGFR TKI i adjuvansen, måste behandlingen ha avbrutits innan sjukdomen återkommer och vara fri från återfall i minst 12 månader (+1 dag) när behandlingen är ledig

• Dosexpansionskohort B (EGFR TKI-resistent):

  • Har sjukdomsprogression på osimertinib, erlotinib, gefitinib eller afatinib som senaste tidigare systemiska behandling,
  • Om den inte tidigare har behandlats med osimertinib, måste den vara EGFR-T790M negativ, vilket bekräftats med en standardtestplattform (cirkulerande tumördeoxiribonukleinsyra [ctDNA] eller vävnadsbaserad testning) före studiebehandling
• Återfyllningskohort C: Denna kohort kommer att vara öppen för kandidater som inte kan komma in i någon av dosöknings- eller expansionskohorterna. Exempel kommer att vara en patient som redan behandlas med osimertinib men utan sjukdomsprogression eller en på annat sätt berättigad patient som inte kan vänta på att nya kohorter ska öppna på grund av sjukdomsbörda och symtom.

Sådana patienter kan registreras i återfyllnadskohorten om de uppfyller följande kriterier:

• Patienter måste uppfylla de allmänna behörighetskraven men inte uppfylla kohortspecifika krav,
• Om för närvarande behandlas med osimertinib, måste den ha tolererat standarddosen på 80 mg i minst 2 cykler utan några biverkningar av grad > 2,
• Kommer att behandlas i en dos som tidigare fastställts för att vara säker från dosökningskohorten,
• Kommer inte att inkluderas i bestämningen av dosbegränsande toxicitet (DLT) eller maximal tolererad dos (MTD),
• Godkännande av studiesponsorn

Exklusions kriterier:

• Patienter som har fått kemoterapi eller strålbehandling inom 4 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) innan de gick in i studien
• Patienter som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av tidigare anticancerterapi (dvs. har kvarvarande toxicitet > grad 1)
• Patienter som får andra undersökningsmedel
• Patienter med symtomatiska obehandlade hjärnmetastaser skulle uteslutas från denna kliniska prövning på grund av deras dåliga prognos och eftersom de ofta utvecklar progressiv neurologisk dysfunktion som skulle förvirra utvärderingen av neurologiska och andra biverkningar. Patient med behandlad eller asymtomatisk obehandlad hjärnmetastas tillåts att studera
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som MRX-2843 eller osmertinib
• Patienter med känd diagnos av interstitiell lungsjukdom/pneumonit
• Patienter med korrigerad QT (QTc)-intervallförlängning > 500 msek (genomsnitt av 3 avläsningar), familjehistoria med medfödda långt QTc-syndrom eller torsad
• Patienter med känd kardiomyopati eller minskad vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %
• Patient med känd historia av keratit eller symtom som tyder på keratit (såsom ögoninflammation, tårbildning, ljuskänslighet, dimsyn, ögonsmärta och/eller röda ögon)
• Patienter som får mediciner eller substanser som hämmar eller inducerar CYP450-enzym(er) är inte berättigade. Eftersom listorna över dessa medel ständigt förändras är det viktigt att regelbundet konsultera en ofta uppdaterad medicinsk referens. Som en del av rutinerna för inskrivning/informerat samtycke kommer patienten att få råd om risken för interaktioner med andra medel, och vad man ska göra om nya läkemedel behöver förskrivas eller om patienten överväger ett nytt receptfritt läkemedel eller örtprodukt
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom osmertinib är ett medel med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av mamman med osimertinib och MRX-2843, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med studiemedlen
• Humant immunbristvirus (HIV)-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner med osimertinib och MRX-2843. Dessutom löper dessa patienter en ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi. Lämpliga studier kommer att genomföras på patienter som får antiretroviral kombinationsbehandling när så är indicerat
• Försökspersonen har känd eller misstänkt historia av retinitis pigmentosa eller känd eller misstänkt familjär historia av retinitis pigmentosa

• Personen har en historia av typ 1-diabetes (T1D) eller anses ha hög risk för T1D, där hög risk definieras som

  • Försökspersonen har en första gradens släkting (definierad som föräldrar, avkomma eller syskon) med T1D och A1C värde > 6,5 % eller försöksperson med två eller flera första gradens släktingar med T1D