MRX-2843 y osimertinib para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas mutante EGFR avanzado

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) metastásico confirmado histológicamente con mutación activadora de EGFR, incluidas mutaciones típicas y atípicas en los exones 19 y 21 de egfr
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-2
• Los pacientes de la cohorte de expansión deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (el diámetro más largo debe registrarse para las lesiones no ganglionares y el eje corto para las lesiones ganglionares) como >= 20 mm ( >= 2 cm) por radiografía de tórax o como >= 10 mm (>= 1 cm) con tomografía computarizada (TC), resonancia magnética nuclear (RMN) o calibradores por examen clínico
• Capacidad para tragar medicamentos orales de forma segura.
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mm^3
• Recuento de plaquetas >= 100.000/mm^3
• Hemoglobina >= 8,5 g/dL (debe ser > 2 semanas después de la transfusión de glóbulos rojos)
• Bilirrubina =< 1,5 x el límite superior de lo normal (LSN). Para sujetos con enfermedad de Gilbert documentada, bilirrubina =< 3,0 mg/dL. Para sujetos con metástasis hepáticas documentadas, bilirrubina = < 2,5 x LSN
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina (CrCl) >= 50 ml/min. Para la estimación del aclaramiento de creatinina, se debe utilizar la ecuación de Cockcroft y Gault
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) = < 3 x ULN (= < 5 x ULN para sujetos con metástasis hepática)
• Se desconocen los efectos de MRX-2843 y osimertinib en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración del fármaco del estudio.
• Las mujeres en edad fértil que son sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada aceptan usar 2 métodos anticonceptivos efectivos de la selección y aceptan continuar usando dichas precauciones durante 90 días después de la dosis final del fármaco del estudio; el cese del control de la natalidad después de este punto debe ser discutido con un médico responsable. Las mujeres en edad fértil se definen como aquellas que no son estériles quirúrgicamente (es decir, ligadura de trompas bilateral, ooforectomía bilateral o histerectomía completa) o posmenopáusicas (definidas como 12 meses sin menstruación sin una causa médica alternativa)
• Los hombres no esterilizados que son sexualmente activos con una mujer en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo efectivo aceptable desde el día 1 y durante 90 días después de la dosis final del fármaco del estudio.
• Las mujeres en edad fértil deben no estar embarazadas y tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en la selección y el día 1 de los ciclos 1-6
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
• REQUISITOS DE ELEGIBILIDAD ESPECÍFICOS DE LA COHORTE
• Cohorte de escalada de dosis: pacientes con enfermedad de NSCLC EGFR (+) progresiva; tratados previamente o sin tratamiento previo con inhibidores de la tirosina cinasa (TKI) del EGFR (tratamiento previo con EGFR-TKI de 3.ª generación, incluido osimertinib permitido

• Expansión de dosis Cohorte A (sin tratamiento previo):

  • Ser vírgenes al tratamiento con osimertinib o cualquier otro TKI de EGFR,
  • Si se trata con un TKI de EGFR en el adyuvante, debe haber interrumpido el tratamiento antes de la recurrencia de la enfermedad y estar libre de recurrencia durante al menos 12 meses (+1 día) sin tratamiento

• Cohorte de expansión de dosis B (resistente a TKI de EGFR):

  • Tiene progresión de la enfermedad con osimertinib, erlotinib, gefitinib o afatinib como último tratamiento sistémico previo,
  • Si no se trató previamente con osimertinib, debe ser EGFR-T790M negativo según lo confirmado mediante una plataforma de prueba estándar (ácido desoxirribonucleico tumoral circulante [ctDNA] o prueba basada en tejido) antes del tratamiento del estudio
• Cohorte de relleno C: esta cohorte estará abierta a candidatos que no puedan ingresar a ninguna de las cohortes de aumento o expansión de dosis. Los ejemplos serán un paciente que ya recibe osimertinib pero sin progresión de la enfermedad o un paciente elegible que no puede esperar a que se abran nuevas cohortes debido a la carga de la enfermedad y los síntomas.

Dichos pacientes pueden inscribirse en la cohorte de relleno si cumplen con los siguientes criterios:

• Los pacientes deben cumplir con los requisitos generales de elegibilidad pero no con los requisitos específicos de la cohorte.
• Si actualmente toma osimertinib, debe haber tolerado la dosis estándar de 80 mg durante al menos 2 ciclos sin eventos adversos de grado > 2,
• Será tratado a una dosis previamente establecida para estar a salvo de la cohorte de escalada de dosis,
• No se incluirán en la determinación de la toxicidad limitante de la dosis (DLT) o la dosis máxima tolerada (MTD),
• Aprobación por el patrocinador del estudio

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio
• Pacientes que no se han recuperado de eventos adversos debido a una terapia anticancerosa anterior (es decir, tienen toxicidades residuales > grado 1)
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Los pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas no tratadas serían excluidos de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas o asintomáticas no tratadas pueden participar en el estudio
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a MRX-2843 u osimertinib
• Pacientes con diagnóstico conocido de enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis
• Pacientes con prolongación del intervalo QT (QTc) corregido > 500 mseg (promedio de 3 lecturas), antecedentes familiares de síndrome de QTc largo congénito o torsades
• Pacientes con miocardiopatía conocida o disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 %
• Paciente con antecedentes conocidos de queratitis o síntomas sugestivos de queratitis (como inflamación ocular, lagrimeo, sensibilidad a la luz, visión borrosa, dolor ocular y/u ojos rojos)
• Los pacientes que reciben medicamentos o sustancias que son inhibidores o inductores de las enzimas CYP450 no son elegibles. Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar regularmente una referencia médica actualizada con frecuencia. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque osimertinib es un agente con potencial para efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con osimertinib y MRX-2843, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con los agentes del estudio.
• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con osimertinib y MRX-2843. Además, estos pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea. Se llevarán a cabo estudios apropiados en pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado.
• El sujeto tiene antecedentes conocidos o sospechados de retinitis pigmentosa o antecedentes familiares conocidos o sospechados de retinitis pigmentosa

• El sujeto tiene antecedentes de diabetes tipo 1 (T1D) o se considera en alto riesgo de T1D, donde el alto riesgo se define como

  • El sujeto tiene un familiar de primer grado (definido como padres, hijos o hermanos) con DT1 y un valor de A1C > 6,5 % o el sujeto tiene dos o más familiares de primer grado con DT1