AMI 後の NSVT の予後への影響 (TeVeO 研究)。 (TeVeO)

はじめに 世界的に、心血管疾患 (CVD) は主要な死因であり、3 人に 1 人近くの死因であり、患者とその家族の生活の質に大きな影響を与え、国民の健康に重大な社会衛生上の負担をもたらす病理を含みます。システム。 その中でも、主に心筋梗塞を含む虚血性心疾患が主要な死因です (世界的に 12 ～ 15% の死亡率) が、国によって大きな違いがあります。 スペインでは、同様に他のヨーロッパ諸国でも、予防戦略、早期および新しい治療介入、社会的意識向上キャンペーンにより、虚血性心疾患による死亡率が 2001 年の 11% から 7.6% に低下しました。 しかし、人口の高齢化の進行によって予防戦略の恩恵が損なわれているという事実のために、その発生率は過去数十年間、実質的に変化していません。 高齢患者はこれらの心血管疾患を発症するリスクが高いため、私たちの社会における心不全の影響と負担は、今後数十年間で増加すると予想されます。 今日、急性心筋梗塞 (AMI) 患者の約 30% が病院に到着する前に死亡しています。 生存者の間では、生命を脅かす後遺症が非常に一般的であり、心臓ペーシングの二次的変化、主に心室頻拍 (VT)、および心不全につながる収縮性を説明しています。 VT は他の病状の結果として現れることもありますが、AMI に続く心臓の変化がほとんどの患者の根本的な原因であり、多くの場合、忍容性が低く、AMI 生存者の最大 30% で心臓突然死 (SCD) に至ります。 今日、SCD は国民の健康システムに関連する問題を表しており、人口の高齢化により将来のヨーロッパ社会で悪化すると予想されています。

発作の持続時間に応じて、変化したリズムが 30 秒以内に自己停止する場合、VT は非持続性として分類でき、それが 30 秒以上持続する場合は持続性があります。 非持続性 VT (NSVT) は無症候性であることが多いのに対し、持続性 VT (SVT) は血行動態の不安定化、ショック、または心室細動によって SCD につながる可能性があり、通常は不整脈を止めるために介入が必要です。

SVT 後の SCD を回避するための介入は、できるだけ早く洞調律を回復することに基づいています。 したがって、植込み型除細動器 (ICD) による予防戦略は、生命を脅かす事象につながる VT を発症するリスクが高い特定の患者にとって最良の臨床的選択肢であり、実際、その植込みにより SCD から救うことができます。 AMI 後に STV を発症しやすい患者には、SVT の既往歴がある患者、耐容性の低い VT 患者、または以前に SCD を中止した患者がいます。 二次予防として知られる戦略であるICD移植によるさらなる致死性VTの予防は、抗不整脈薬と比較した場合でも、3つの異なる初期臨床試験によって有益であることが証明されました. 全体的なエビデンスは、IDCが全体的な不整脈による死亡を減少させることを明確に示しており、したがって、その移植は現在、中絶されたSCDまたは潜在的に致命的なVTの患者に対する国際ガイドラインのクラスIの推奨事項です. 一方、NSVT は通常無症候性であるという事実にもかかわらず、特に重大な心室機能障害の発現として再発性および単形性である場合、SVT に先行することがよくあります。 これらの NSVT は、下にある不整脈原性基質および誘発因子の活性化状態の臨床症状です。 実際、私たちのグループは、NSVT の量が中長期の臨床的に関連するイベントのリスク、特に忍容性が低く、致命的な可能性のある VT を発症するリスクと関連していることを発表しました。 いくつかの多中心的な前向き臨床研究では、ICD 移植により、一次予防として知られる戦略である AMI 後の SVT の最初のエピソードを発症するリスクが高い患者の全生存期間が改善されることが実証されています。 一般的な結論として、死亡率は約 20 ～ 30% 減少し、主に SCD による中絶が原因です。 リスクの高い患者を特定するためにさまざまなアプローチが検討されてきましたが、最新の科学的証拠は、次の基準に従って一次予防のためのICD候補の選択をサポートするだけです：a）左心室駆出率（LVEF）およびb）機能分類ニューヨーク心臓協会 (NYHA) スケール、両方とも AMI 後 1 ～ 6 か月間で、抗不整脈薬による最適な薬理学的治療下で測定。 ただし、さまざまなガイドラインでは、一次 ICD 移植を選択するための LVEF 閾値に同意していません。

ただし、ICD デバイスが常に利益をもたらすとは限りません。 一方では、致命的な SVT の出現は防止されず、中止されるだけであり、AMI 後の早期の ICD 移植は、患者にとってより良い予後結果に変換されません。 実際、MADIT-II 研究では、ICD は AMI 後 18 か月を超えて移植された患者の死亡率の低下のみをもたらしました。 一方、このデバイスは、一次予防のために移植された患者の 10 人に 1 人で、VT の治療にしか反応しません。 その上、ICD の移植には侵襲的な手術が必要であり、これは最大 3% の患者で外科的合併症と処置後の感染症を引き起こす可能性があることを意味し、IDC を取り外して感染症が解消されたら交換する必要がある場合があります。 生命を脅かす不整脈が存在しない場合に、IDC の誤動作とデバイスによって配信される不適切なショックは、手術後に発生する可能性がある追加の問題です。 したがって、デバイスの埋め込みと管理は、国の医療制度に関連する負担を伴い、高い経済的コストの原因となります。明確な利点が観察されるという事実にもかかわらず、IDC 埋め込みによる VT の一次予防のための患者の選択については、さらに研究する必要があります。最初にデバイスの費用対効果を最大化し、次に関連する合併症と社会衛生上の負担を可能な限り最小限に抑えます。

埋め込み型ループ レコーダー (ILR) は、低侵襲の手順を必要とする皮下埋め込み型の小型デバイスであり、不整脈を検出するために 1 日 24 時間患者の心調律を監視し、長期的なホルターとして機能します。 ILR はリモート モニタリング システム (RMS) と互換性があり、患者は、デバイスによって登録された情報を、従来の固定電話を使用してヘルスケア センターに毎日送信することができます。 この情報は、医師が即座に分析することができ、患者の臨床状況に応じて適切な措置を迅速に講じることができ、罹患率と死亡率の低下に貢献します。 その安全性と有効性により、ILR は、心臓に起因すると疑われるさまざまな臨床症状を診断するための貴重なツールです。 ただし、現在まで、AMI 後の患者の NSVT を検出するために体系的に使用されておらず、予後層別化にも使用されていないため、ICD 移植のための患者の選択を改善する可能性のあるこの戦略の実行可能性を実証する必要があります。 ILRモニタリングを通じて、TeVeOプロジェクトは、AMI後の最初の6か月間に発生するNSVTを定性的および定量的に特徴付けることを目的としており、潜在的に致命的なVTを発生させる可能性のある不整脈発生メカニズムに影響を与える2つの主な要因である基質とトリガーの相対的な重要性を確立します。これにより、患者の層別化を通じて、これらの生命を脅かす事象の適切な治療と予防を進めることができます。 AMI に続く VT の基質は瘢痕組織であり、その拡大と不均一性がリスクを高めます。 以前の研究では、心臓磁気共鳴画像法 (cMRI) による瘢痕の特徴付けにより、LVEF および機能クラスに追加情報が提供され、不整脈のリスクが高い患者を特定できることが実証されています。 ただし、基礎となる基質と、NSVT を伴う慢性 AMI におけるその進化に関するデータはほとんどありません。 したがって、ILR モニタリングに加えて、TeVeO 研究では cMRI によって瘢痕組織を評価し、AMI 後に SVT を発症するリスクの増加に関連するさらなる予測マーカーを特定しようとします。

仮説 このプロジェクトは、AMI 後の最初の 6 か月間に自然発生する非持続性心室頻拍 (NSVT) が、短期および長期の機能転帰、特に致命的な VT を経験するリスクを予測できるという主要な仮定に基づいています。 したがって、これらの不整脈イベントの研究は、患者の層別化に貢献し、それらの管理のさらなる改善を開発するのに役立ちます。

TeVeO プロジェクトは、AMI に続く NSVT の研究のために、次のさらなる仮説を想定しています。

• 植込み型ループレコーダー (ILR) は、患者が退院後および急性心筋梗塞 (AMI) 後の最初の 6 か月間に冠動脈血行再建術実験に提出した NSVT を正確に検出できます。
• 心臓 MRI (cMRI) による瘢痕組織の研究によって決定できる、左心室駆出率 (LVEF) の低下を伴う AMI 後の最初の 6 か月間に NSVT を呈する患者の不整脈原性基質には違いがあります。

目的 TeVeO 研究の主な目的は、LVEF ≤40% の患者で AMI 後の最初の 6 か月間に発生する NSVT を定性的および定量的に特徴付け、潜在的に致命的な不整脈イベントを発症する短期および長期のリスクを識別することです。これは、特定されたリスクに応じて患者の治療と予防を調整することに貢献し、植込み型除細動器 (ICD) 植込みのための患者の選択を改善し、これらのデバイスの費用対効果を改善し、それに関連する問題と社会衛生上の負担を最小限に抑えます。

主な目的を達成するために、一次および二次の特定の目的が確立されています。

方法。

1. 特徴:

   タイプ: 前向き臨床研究、多中心、観察研究。 参加センター: Hospital Universitario de Salamanca、Complejo Asistencial Universitario de Burgos、Hospital Universitario San Pedro de Alcántara、Complejo Asistencial Universitario de Santiago de Compostela、Complejo Asistencial Universitario de Lugo。

   グループの比較: AMI 後の最初の 2 年間の患者の転帰との可能な関連性を確立するために、AMI 後の最初の 6 か月以内に取得されたデータが研究されます。

   定義:

   • NSVT: 心拍数が 100 bpm および 5 ビートを超える、30 秒以内に自己停止する、心室起点からの幅の広い QRS を持つ任意のリズム。
   • SVT: 心拍数が 100 bpm を超える、心室起点からの幅の広い QRS を持つリズム、30 秒以上続くリズム、または終了するために介入が必要なリズム。
   • 単形性 VT: すべての QRS 群が同じ形態を示す
   • 多形性 VT: QRS の形態は心拍で変化します。
   • 適切な治療: 心室性頻拍性不整脈のために ICD によって適用される任意の治療 (抗頻脈ペーシングまたは退院)。
   • 不適切な治療：心室頻拍性不整脈によるものではない ICD 治療。
   • 虚血性左心室機能障害：心筋壊死を伴う以前の冠動脈疾患による収縮機能不全で、少なくとも 1 つの心外膜冠動脈の閉塞が以前に示され、MRI で虚血性瘢痕が存在し、ガドリニウムの後期増強の特徴的な分布が認められます。

2. 研究集団：心筋梗塞を患い、イベント後4日目にLVEFが40％以下（経胸壁心エコー検査により決定）である非選択患者。

   サンプルサイズの計算: この研究は、約 200 人の AMI 患者を含めることを目的としています。 サンプル サイズは、係数 Za = 1.96 で定義され、15% の NSVT の有病率 (p) (6 か月で < 5 エピソード) と精度レベル (d) を考慮して、信頼水準 95% で推定されています。 5%。 次の式によると、q = 1-p:

   n = Z2 * a * p * q / d2 n = 3.84 * 0.15 * 0.85 / 0.0025 = 196 人の患者が含まれます。

3. 研究デザイン:

   • AMIのエピソード後に参加病院に入院したすべての患者の疫学的および基本的な臨床データが収集されます。
   • 包含および除外基準を達成した患者は、退院まで継続的な心電図モニタリングを受けます。
   • 退院前に cMRI (AMI 後 6 ～ 10 日目) が実施され、その後 ILR が移植されます。
   • 退院後、登録患者は毎日デバイス登録を送信し、専門担当者が分析します。 科学社会の現在の推奨事項に従って不整脈イベントが登録された場合、介入が行われます。
   • 患者は、入院中に行われた冠動脈血行再建術の6か月後に再評価されます。 この臨床評価には、少なくとも、臨床的および機能的状態 (NYHA スケール)、薬理学的治療、および心エコー検査による LVEF の決定が含まれます。 その上、ILR は cMRI 取得に移植されます。 患者が LVEF 基準に従って欧州心臓病学会の現在の基準を満たしている場合、ICD は再同期療法なしで移植されます。 患者が ICD 基準を満たさない場合、ILR モニタリングはさらに 18 か月間継続されます (AMI イベントの 2 年後)。 定期健康診断は、当センターが定めるプロトコルに従って実施されます。 科学的証拠によると、LVEF を持つ被験者の 5 ～ 10%
   • 患者はAMI後の最初の2年間追跡されます。 定期健診は、当センターのプロトコルに従ってプログラムされます。 ICD および ILR を埋め込まれた患者は、毎週確認されるデバイス レジスタを毎日送信します。
   • 2年間のフォローアップの後、ILRのない患者のILRは外植され、cMRIが実行されます。

   ICD プログラミング:

   検出と治療のプログラミングは標準化され、心室細動 (VF) (サイクル長 [CL] < 250 ms) と心室頻拍ゾーン 1 (250 ～ 320 ms の CL) の 2 つのゾーンが含まれます。 どちらの場合も、頻脈の検出には、最後の 40 回の R-R 間隔のうち 30 回の CL がカットオフ ポイントより下にある必要があります。 VF に分類されるエピソードは、一連の高エネルギー ショックを受けます。 それ以外の場合、心室頻拍ゾーン 1 で検出されたエピソードは、最初に単一の ATP シーケンス (88% での 8 パルス バースト列) によって処理されます。 失敗した ATP の後にショックが続き、必要に応じて他のショックが続きます。 追加のモニタリング ゾーン (心室頻拍ゾーン 2) は、321 ～ 400 ミリ秒の CL のエピソード用にプログラムされます。 すべてのデバイスは、リズムの分類を支援するために、検出されたエピソードの開始前に遠方界電位図を保存するようにプログラムされます。

   MRI プロトコル:

   すべての患者は、1.5 T または 3 T スキャナーを使用した造影 MRI を受けます。 すべての画像は、心電図ゲーティングと息止めで取得されます。 MRI研究は、左心室機能のシネ定常自由歳差運動イメージングと心筋瘢痕組織の後期増強イメージングで構成されます。 0.2 mmol/kg のガドジアミドを注射してから 10 ～ 15 分後に後期増強画像が得られます。 後期強化画像は、梗塞の特徴付けに使用されます。 梗塞および異種組織 (すなわち、グレー ゾーン) 質量は、2 つの方法で定量化されます。1) 半値全幅。および 2) リモート平均健康心筋からの信号強度の標準偏差 (SD) に基づいて (>2SDs は総梗塞質量を定義し、>3SDs はコア梗塞を定義し、HT は 2 ～ 3 SDs の間)。

4. データ収集と統計分析

   データ収集：

   事前の正式な許可なしに、個人データが収集または処理されることはありません。 インフォームド コンセントが署名されると、データは、この問題に関する現在の地域、国、および EU の法律に従って収集、保存、および管理されます。 特に、個人データの処理に関する自然人の保護およびそのようなデータの自由な移動に関する欧州議会および理事会の規則 (EU) 2016/679 は慎重に履行されます。 プロジェクト内で発生する可能性のあるさらなる倫理的問題は、参加団体によって適切に相談され、対処されます。

   臨床変数:

   1. 入院段階からの臨床変数:

      • AMI インデックスの日付。
      • AMI の場所。
      • 人口統計データ: 年齢、性別、職業。
      • 体重と身長。
      • 心血管の危険因子：高血圧、脂質異常症、糖尿病、喫煙、肥満、末梢血管疾患、薬物乱用。

      • 心電図変数:

        o 心房調律 (洞、心房細動/粗動、ペーシング)。

        • Q 波の数。
        • QRS コンプレックスの持続時間。
        • 完全なバンドル ブランチ ブロックの存在。
      • -狭窄を伴う心外膜冠動脈の数> 70％。
      • 冠動脈血行再建術：タイプ（経皮的および外科的）および影響を受ける動脈。
      • 入院中のNSVT発生率。
      • AMI の 5 ～ 7 日後に測定された LVEF: %。
      • ILR移植日。
      • 退院時の薬理学的治療。

   2. ILRモニタリング段階からの臨床変数:

      - 定性的 (心拍数、多形性/単形性) および定量的 (イベント数) NSVT の発生率。

      • 血行再建術の6か月後の機能クラス（NYHA）およびLVEF（エコーによる）。
      • AMI後の最初の6か月以内にILRから収集されたデータの結果としての計画外の医療介入。
      • 6 か月間 ILR モニタリングを行った後、ICD 埋め込みが不適切な患者の臨床イベントが記録されます。

   3. ICD 移植後の臨床変数:

      - ICD または ICD-TRC 移植日。

      • ICD または ICD-TRC インプラントに関連する合併症。
      • ICD 移植後の臨床事象: 適切な治療、適切な退院、不適切な治療、心不全による入院、心血管死。

      ILR 記録からの変数:

      - 関連する不整脈: 3 秒を超える洞休止、2 度または 3 度房室ブロック、NSVT、SVT。

      • NSVT の場合:

        o データ: 日と時間。

        o ビート数。

        o 期間、秒

        o サイクルの長さ。

        • 形態: 単形性または多形性。

      • SVT の場合:

        o データ: 日と時間。

        o 期間、秒。

        o サイクルの長さ。

        o 形態: 単形性または多形性。

      cMRI研究からの変数:

      - 左心室の寸法。

      • LVEF。
      • 瘢痕の拡大。
      • 密な瘢痕の延長。
      • 不均一な組織の拡張。

      統計分析：

      SPSS プログラム 11.0 以降を使用して統計分析を実行します。 通常変数と連続変数は平均値と標準偏差で表されますが、カテゴリ変数は患者数とパーセンテージで要約されます。 カテゴリ変数の比較は、カイ 2 乗検定 (または n の場合はフィッシャーの正確確率検定) で実行されます。

      機械学習と深層学習:

      AMI 後の最初の 6 か月間に ILR によって、および AMI 後の最大 2 年間に ICD/ILR によって大量のデータが収集されるため、機械学習分析も実行され、発生率間の関連性を判断します。 、ICDの適切な治療の発生とともにILRによって登録されたNSVTの負荷および時間的分布。

      使用される機械学習手法は、応答変数が識別されるため、教師ありで構成されます。 通常のアルゴリズム (ランダム フォレスト、xgboost、SVM など) を組み合わせてバイアスと分散のバランスを見つけ、利用可能なデータのオーバーフィッティングを回避することで、モデルをさらに母集団にうまく一般化できるようにします。 応答変数が少数のケースで表される場合、バギング バランスなどのサブサンプリングおよびオーバーサンプリング手法を使用します。 すべての機械学習分析は、Python プログラミング言語と、プロジェクトに適切なアルゴリズムと技術を含む scikit-learn などのライブラリを使用して実行されます。

      プロジェクトでは、ICD/ILR を埋め込まれた患者の 2/3 の cMRI も取得します。 上記の統計分析とともに、cMRI 画像はディープラーニング (ニューラル ネットワーク) によって分析され、考えられるパターンとその進化を検出します。 生の画像は、患者の進化の信頼できる予測因子になる可能性があります。 深層学習技術の実装には、Keras と TensorFlow プログラムが使用されます。