Impatto sulla prognosi degli NSVT dopo un IMA (studio TeVeO). (TeVeO)

INTRODUZIONE A livello mondiale, le malattie cardiovascolari (CVD) sono la prima causa di morte, essendo responsabili di quasi un decesso su tre, e comprendono patologie con un enorme impatto sulla qualità della vita dei pazienti e delle loro famiglie e un importante onere sociosanitario per la salute nazionale sistemi. Tra questi, le cardiopatie ischemiche, tra cui principalmente l'infarto del miocardio, sono la principale causa di morte (12-15% di decessi a livello globale), ma con differenze significative tra i paesi. In Spagna, e analogamente in altre nazioni europee, strategie di prevenzione, interventi terapeutici precoci e nuovi e campagne di sensibilizzazione sociale hanno contribuito a ridurre il tasso di mortalità per cardiopatie ischemiche dall'11% del 2001 al 7,6%. Tuttavia, la sua incidenza è rimasta pressoché inalterata negli ultimi decenni a causa del fatto che il beneficio delle strategie di prevenzione è minato dal progressivo invecchiamento della popolazione. Poiché i pazienti anziani sono a maggior rischio di sviluppare queste malattie cardiovascolari, si prevede che l'impatto e il peso dell'insufficienza cardiaca nella nostra società aumenteranno nei prossimi decenni. Al giorno d'oggi, circa il 30% dei pazienti con infarto miocardico acuto (IMA) muore prima di raggiungere l'ospedale. Tra i sopravvissuti, i sequel potenzialmente letali sono molto comuni e spiegano le alterazioni secondarie della stimolazione cardiaca, principalmente la tachicardia ventricolare (TV) e la contrattilità che porta allo scompenso cardiaco. La TV può anche essere presentata come conseguenza di altre patologie, ma l'alterazione cardiaca che segue l'IMA è la causa di fondo nella maggior parte dei pazienti ed è spesso mal tollerata portando alla morte cardiaca improvvisa (SCD) fino al 30% dei sopravvissuti all'IMA. Oggi la SCD rappresenta un problema rilevante per i sistemi sanitari nazionali e si prevede che peggiorerà nella futura società europea a causa dell'invecchiamento della popolazione.

In base alla durata degli episodi, la TV può essere classificata come non sostenuta, quando il ritmo alterato si autotermina entro 30 secondi, e sostenuta se dura più di 30 secondi. Mentre la TV non sostenuta (TVNS) è spesso asintomatica, la TV sostenuta (TSV) è potenzialmente letale e porta alla SCD per destabilizzazione emodinamica, shock o fibrillazione ventricolare e di solito è necessario un intervento per fermare l'aritmia.

Gli interventi per evitare SCD dopo SVT si basano sul ripristino del ritmo sinusale il prima possibile. Pertanto, le strategie preventive con defibrillatore cardioverter impiantabile (ICD) sono la migliore opzione clinica per alcuni pazienti a più alto rischio di sviluppare TV che portano a eventi potenzialmente letali e, infatti, il suo impianto può salvarli dalla SCD. Alcuni pazienti più inclini a soffrire di STV a seguito di IMA sono quelli con precedente storia di SVT, VT scarsamente tollerata o precedente SCD abortito. La prevenzione di ulteriori TV letali mediante l'impianto di ICD, una strategia nota come prevenzione secondaria, si è dimostrata utile attraverso 3 diversi studi clinici iniziali, anche rispetto ai farmaci antiaritmici. L'evidenza complessiva ha chiaramente dimostrato che l'IDC riduce la morte globale e aritmica e, quindi, il suo impianto è ora una raccomandazione di classe I nelle linee guida internazionali per i pazienti con SCD abortito o TV potenzialmente letale. D'altra parte, nonostante le TVNS siano solitamente asintomatiche, esse spesso precedono la TVS soprattutto quando sono ricorrenti e monomorfe come espressione di una significativa disfunzione ventricolare. Questi TVNS sono la manifestazione clinica di un sottostante substrato aritmogeno e dello stato di attivazione dei fattori scatenanti. Infatti, il nostro gruppo ha pubblicato che la quantità di TVNS è associata al rischio di eventi clinicamente rilevanti a medio e lungo termine, in particolare con il rischio di sviluppare TVS mal tollerata e potenzialmente letale. Diversi studi clinici prospettici multicentrici hanno dimostrato che l'impianto di ICD migliora la sopravvivenza globale dei pazienti ad alto rischio di sviluppare un primo episodio di SVT dopo IMA, una strategia nota come prevenzione primaria. Come conclusione generale, la mortalità è ridotta di circa il 20-30% e principalmente a causa dell'aborto SCD. Sebbene siano stati presi in considerazione diversi approcci per identificare i pazienti a rischio più elevato, fino ad oggi, le prove scientifiche supportano solo la selezione dei candidati all'ICD per la prevenzione primaria in base ai seguenti criteri: a) frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) e b) classe funzionale in base alla Scala New York Heart Association (NYHA), entrambe misurate tra 1-6 mesi dopo l'IMA e sotto trattamento farmacologico ottimale con farmaci antiaritmici. Tuttavia, diverse linee guida non concordano sulla soglia LVEF per selezionare l'impianto primario di ICD, ma è generalmente accettato che si ottenga un beneficio nei pazienti con classe funzionale I-III e LVEF

Tuttavia, i dispositivi ICD non sempre producono benefici. Da un lato, la comparsa di una SVT letale non viene prevenuta, ma solo interrotta, e l'impianto di ICD subito dopo l'IMA non si traduce in un migliore esito prognostico per il paziente. Infatti, nello studio MADIT-II, gli ICD hanno prodotto solo una riduzione della mortalità nei pazienti impiantati oltre i 18 mesi dopo l'IMA. Dall'altro, il dispositivo risponde solo al trattamento di una TV ogni 10 pazienti impiantati per la prevenzione primaria. Inoltre, l'impianto di ICD richiede un intervento chirurgico invasivo che implica la possibilità di avere una complicazione chirurgica e infezioni post-procedurali fino al 3% dei pazienti, richiedendo a volte di rimuovere l'IDC e sostituirlo una volta che l'infezione si è risolta. Il malfunzionamento dell'IDC e gli shock inappropriati erogati dal dispositivo quando non è presente alcuna aritmia pericolosa per la vita sono problemi aggiuntivi che possono presentarsi dopo l'intervento chirurgico. Pertanto, l'impianto e la gestione del dispositivo comportano un costo economico elevato, con un onere rilevante per i sistemi sanitari nazionali e, nonostante si osservino evidenti benefici, la selezione dei pazienti per la prevenzione primaria della TV mediante impianto di IDC dovrebbe essere ulteriormente studiata al fine di in primo luogo massimizzare l'efficacia in termini di costi del dispositivo e in secondo luogo minimizzare il più possibile le complicanze associate e il carico sociosanitario.

I loop recorder impiantabili (ILR) sono piccoli dispositivi impiantati per via sottocutanea che richiedono una procedura minimamente invasiva e funzionano come Holter a lungo termine, monitorando il ritmo cardiaco del paziente 24 ore al giorno per rilevare le aritmie. ILR sono compatibili con i sistemi di monitoraggio remoto (RMS), consentendo ai pazienti di inviare giornalmente le informazioni registrate dal dispositivo al centro sanitario utilizzando solo un telefono fisso convenzionale. Queste informazioni possono essere immediatamente analizzate dal medico consentendo di adottare rapidamente misure adeguate in base alla situazione clinica del paziente, che contribuisce a ridurre la morbilità e la mortalità. Grazie alla loro sicurezza ed efficacia, gli ILR sono uno strumento prezioso per la diagnosi di diverse manifestazioni cliniche sospettate di avere un'origine cardiaca. Tuttavia, fino ad oggi non sono stati utilizzati sistematicamente per rilevare NSVT nei pazienti che seguono un IMA, né nella loro stratificazione prognostica, quindi è necessario dimostrare la fattibilità di questa strategia che potrebbe portare a migliorare la selezione dei pazienti per l'impianto di ICD. Attraverso il monitoraggio dell'ILR, il progetto TeVeO mira a caratterizzare qualitativamente e quantitativamente TVNS che si verificano durante i primi 6 mesi dopo un IMA, stabilendo l'importanza relativa dei due principali fattori che influenzano i meccanismi aritmogeni che possono originare TV potenzialmente letali: substrato e fattori scatenanti, che ci consentirà di avanzare nel trattamento e nella prevenzione adeguati di questi eventi potenzialmente letali attraverso la stratificazione dei pazienti. Il substrato per la TV dopo IMA è il tessuto cicatriziale, la cui estensione ed eterogeneità aumentano il rischio. Studi precedenti hanno dimostrato che la caratterizzazione della cicatrice mediante risonanza magnetica cardiaca (cMRI) fornisce informazioni aggiuntive alla FEVS e alla classe funzionale per identificare i pazienti a rischio aritmico più elevato. Tuttavia, sono disponibili pochi dati riguardanti il ​​substrato sottostante e la sua evoluzione nell'IMA cronico con NSVT. Pertanto, oltre al monitoraggio dell'ILR, lo studio TeVeO valuterà il tessuto cicatriziale mediante cMRI cercando di identificare ulteriori marcatori predittivi associati all'aumento del rischio di sviluppare SVT dopo IMA.

IPOTESI Il progetto si basa sul presupposto principale che le tachicardie ventricolari non sostenute (NSVT) che si verificano spontaneamente durante i primi 6 mesi dopo un IMA possono predire l'esito funzionale a breve ea lungo termine, in particolare il rischio di sperimentare una TV potenzialmente letale. Pertanto, lo studio di questi eventi aritmici può contribuire alla stratificazione dei pazienti e aiutare a sviluppare ulteriori miglioramenti per la loro gestione.

Il progetto TeVeO assume le seguenti ulteriori ipotesi per lo studio del NSVT a seguito di IMA:

• I loop recorder impiantabili (ILR) sono in grado di rilevare con precisione i NSVT che i pazienti hanno sottoposto all'esperimento di rivascolarizzazione coronarica dopo la dimissione medica e durante i primi 6 mesi dopo un infarto miocardico acuto (IMA).
• Ci sono differenze nel substrato aritmogeno dei pazienti che presentano NSVT nei primi 6 mesi dopo un IMA con frazione di eiezione ventricolare sinistra depressa (LVEF) che possono essere determinate dallo studio del tessuto cicatriziale mediante RM cardiaca (cMRI).

OBIETTIVI L'obiettivo principale dello studio TeVeO è quello di caratterizzare qualitativamente e quantitativamente i TVNS che si verificano durante i primi 6 mesi dopo un IMA in pazienti con LVEF ≤40% e di discriminare i rischi a breve e lungo termine di sviluppare eventi aritmici potenzialmente letali , che contribuirà a personalizzare il trattamento e la prevenzione dei pazienti in base ai rischi individuati e migliorerà la selezione dei pazienti per l'impianto di defibrillatori cardioverter impiantabili (ICD), migliorando il rapporto costo-efficacia di questi dispositivi e riducendo al minimo i problemi associati e l'onere sociosanitario.

Per raggiungere lo scopo principale, sono stati stabiliti obiettivi specifici primari e secondari.

METODI.

1. Caratteristiche:

   Tipo: studio clinico prospettico, multicentrico, studio osservazionale. Centri partecipanti: Hospital Universitario de Salamanca, Complejo Asistencial Universitario de Burgos, Hospital Universitario San Pedro de Alcántara, Complejo Asistencial Universitario de Santiago de Compostela e Complejo Asistencial Universitario de Lugo.

   Gruppi a confronto: I dati acquisiti entro i primi 6 mesi dopo un IMA saranno studiati al fine di stabilire possibili associazioni con l'esito del paziente nei primi 2 anni dopo un IMA.

   Definizioni:

   • NSVT: qualsiasi ritmo con un QRS ampio di origine ventricolare che si autotermina entro 30 secondi, con una frequenza cardiaca superiore a 100 bpm e superiore a 5 battiti.
   • SVT: Qualsiasi ritmo con un QRS largo di origine ventricolare con una frequenza cardiaca superiore a 100 bpm, che dura più di 30 secondi o che necessita di un intervento per essere completato.
   • TV monomorfa: tutti i complessi QRS presentano la stessa morfologia
   • TV polimorfica: la morfologia del QRS cambia in qualsiasi battito cardiaco.
   • Terapia appropriata: qualsiasi terapia (stimolazione o scarica antitachicardica) applicata dall'ICD a causa di una tachicarritmia ventricolare.
   • Terapia inappropriata: qualsiasi terapia ICD non dovuta a tachicarritmia ventricolare.
   • Disfunzione ventricolare sinistra ischemica: la disfunzione sistolica dovuta a una precedente malattia coronarica con necrosi miocardica con precedente dimostrazione di almeno un'arteria coronaria epicardica ostruita e presenza di cicatrice ischemica nella risonanza magnetica con distribuzione caratteristica del potenziamento tardivo del gadolinio.

2. Popolazione in studio: pazienti non selezionati che hanno subito un infarto del miocardio e che hanno una LVEF pari o inferiore al 40% (determinata mediante ecocardiografia transtoracica) il quarto giorno dopo l'evento.

   Calcolo della dimensione del campione: lo studio mira a includere circa 200 pazienti con IMA. La dimensione del campione è stata stimata per un livello di confidenza del 95%, definito da un coefficiente Za = 1,96 e tenendo conto di una prevalenza (p) di NSVT (<5 episodi in 6 mesi) del 15% e un livello di precisione (d) di 5%. Secondo la seguente formula, in cui q = 1-p:

   n = Z2 * a * p * q / d2 n = 3.84 * 0.15 * 0.85 / 0.0025 = 196 pazienti da includere.

3. Disegno dello studio:

   • Verranno raccolti i dati epidemiologici e clinici di base di tutti i pazienti ricoverati negli ospedali partecipanti dopo un episodio di IMA.
   • I pazienti che soddisfano i criteri di inclusione ed esclusione saranno sottoposti a monitoraggio elettrocardiografico continuo fino alla dimissione medica.
   • Prima della dimissione verrà eseguita una cMRI (giorni 6-10 dopo l'IMA) e dopo verrà impiantato un ILR.
   • Dopo la dimissione medica, i pazienti arruolati trasmetteranno giornalmente il registro del dispositivo, che sarà analizzato da personale specializzato. Un intervento avrà luogo se viene registrato un evento aritmico seguendo le attuali raccomandazioni della società scientifica.
   • I pazienti saranno rivalutati 6 mesi dopo la rivascolarizzazione coronarica eseguita durante il ricovero. Questa valutazione clinica includerà, almeno, lo stato clinico e funzionale (scala NYHA), il trattamento farmacologico e la determinazione della LVEF mediante ecocardiografia. Inoltre, l'ILR sarà espiantato per l'acquisizione di cMRI. Se il paziente soddisfa gli attuali criteri della Società Europea di Cardiologia secondo i criteri LVEF, verrà quindi impiantato un ICD senza terapia di risincronizzazione. Se il paziente non soddisfa i criteri ICD, il monitoraggio dell'ILR continuerà per altri 18 mesi (2 anni dopo l'evento IMA). Il controllo clinico periodico avverrà secondo i protocolli indicati dal nostro centro. Secondo le evidenze scientifiche, il 5-10% dei soggetti con LVEF
   • I pazienti saranno seguiti durante i primi 2 anni dopo l'IMA. I controlli periodici saranno programmati secondo i protocolli del nostro centro. I pazienti impiantati ICD e ILR trasmetteranno giornalmente il registro del dispositivo che sarà rivisto settimanalmente.
   • Dopo i 2 anni di follow-up, l'ILR, in quei pazienti senza ILR, verrà espiantato e verrà eseguita una cMRI.

   Programmazione dell'ICD:

   La rilevazione e la programmazione della terapia saranno standardizzate e includeranno due zone: Fibrillazione ventricolare (VF) (Lunghezza ciclo [CL] < 250 ms) e Tachicardia ventricolare Zona 1 (CL da 250 a 320 ms). In entrambi i casi il rilevamento della tachicardia richiederà che 30 degli ultimi 40 intervalli RR debbano avere un CL al di sotto del punto di interruzione. Gli episodi classificati come FV riceveranno una sequenza di shock ad alta energia. In caso contrario, gli episodi rilevati nella zona 1 di tachicardia ventricolare saranno inizialmente trattati da una singola sequenza ATP (un treno di raffiche di 8 impulsi all'88%). L'ATP fallito sarà seguito da uno shock e poi da altri shock se necessario. Un'ulteriore zona di monitoraggio (Zona 2 di tachicardia ventricolare) sarà programmata per episodi con una CL da 321 a 400 ms. Tutti i dispositivi saranno programmati per memorizzare gli elettrogrammi in campo lontano prima dell'inizio degli episodi rilevati per aiutare nella classificazione del ritmo.

   Protocollo RM:

   Tutti i pazienti saranno sottoposti a risonanza magnetica con mezzo di contrasto con uno scanner da 1,5 T o 3 T. Tutte le immagini saranno ottenute con gating elettrocardiografico e apnea. Lo studio di risonanza magnetica consisterà nell'imaging cine di precessione libera allo stato stazionario della funzione ventricolare sinistra e nell'imaging di miglioramento tardivo del tessuto cicatriziale miocardico. Le immagini di Late Enhancement saranno ottenute da 10 a 15 minuti dopo un'iniezione di 0,2 mmol/kg di gadodiamide. Le immagini late-enhanced saranno utilizzate per la caratterizzazione dell'infarto. La massa dell'infarto e del tessuto eterogeneo (cioè la zona grigia) sarà quantificata con 2 metodi: 1) l'intera larghezza a metà massimo; e 2) sulla base delle deviazioni standard (SD) dell'intensità del segnale dal miocardio sano medio remoto (>2DS definita la massa totale dell'infarto,>3DS l'infarto centrale e HT tra 2 e 3 DS).

4. Raccolta dati e analisi statistiche

   Raccolta dati:

   Nessun dato personale verrà raccolto o trattato senza preventiva autorizzazione formale. Una volta firmato il consenso informato, i dati saranno raccolti, conservati e gestiti secondo la vigente normativa locale, nazionale e comunitaria in materia. In particolare, sarà scrupolosamente rispettato il Regolamento (UE) 2016/679 del Parlamento Europeo e del Consiglio relativo alla protezione delle persone fisiche con riguardo al trattamento dei dati personali, nonché alla libera circolazione di tali dati. Qualsiasi ulteriore questione etica che possa sorgere all'interno del progetto sarà adeguatamente consultata e affrontata dagli enti partecipanti.

   Variabili cliniche:

   1. Variabili cliniche dalla fase di ricovero:

      • Data dell'indice AMI.
      • Posizione dell'AMI.
      • Dati demografici: età, sesso, professione.
      • Peso e altezza.
      • Fattori di rischio cardiovascolare: ipertensione, dislipidemia, diabete, fumo, obesità, vasculopatie periferiche, abuso di droghe.

      • Variabili elettrocardiografiche:

        o Ritmo atriale (seno, fibrillazione/flutter atriale, stimolato).

        • Numero di onde Q.
        • Durata del complesso QRS.
        • Presenza di blocco di branca completo.
      • Numero di arterie coronarie epicardiche con stenosi >70%.
      • Rivascolarizzazione coronarica: tipologia (percutanea e chirurgica) e arterie interessate.
      • Incidenza di NSVT durante il ricovero.
      • LVEF misurata 5-7 giorni dopo l'IMA: %.
      • Data di impianto dell'ILR.
      • Trattamento farmacologico alla dimissione medica.

   2. Variabili cliniche dalla fase di monitoraggio ILR:

      - Incidenza qualitativa (numero di battiti cardiaci, polimorfico/monomorfo) e quantitativa (numero di eventi) di NSVT.

      • Classe funzionale (NYHA) e LVEF (mediante ecografia) 6 mesi dopo la rivascolarizzazione.
      • Interventi medici non pianificati come conseguenza dei dati raccolti dall'ILR entro i primi 6 mesi post-IMA.
      • Dopo sei mesi di monitoraggio dell'ILR, tra i pazienti non idonei all'impianto di ICD, verranno registrati gli eventi clinici: ricovero per cause cardiache, sincope, pacemaker da impianto di ICD, SCD abortito, morte cardiovascolare.

   3. Variabili cliniche dalla fase post-impianto ICD:

      - Data di impianto dell'ICD o dell'ICD-TRC.

      • Complicanze legate all'impianto ICD o ICD-TRC.
      • Eventi clinici dopo l'impianto di ICD: terapie appropriate, dimissioni appropriate, terapie inappropriate, ricovero per scompenso cardiaco, morte cardiovascolare.

      Variabili dalla registrazione ILR:

      - Aritmie rilevanti: pausa sinusale >3 secondi, blocco AV di secondo o terzo grado, NSVT, SVT.

      • Per NSVT:

        o Dati: giorno e ora.

        o Numero di battiti.

        o Durata, secondi

        o Durata del ciclo.

        • Morfologia: monomorfa o polimorfica.

      • Per SVT:

        o Dati: giorno e ora.

        o Durata, secondi.

        o Durata del ciclo.

        o Morfologia: monomorfa o polimorfica.

      Variabili da studi cMRI:

      - Dimensioni del ventricolo sinistro.

      • LVEF.
      • Estensione della cicatrice.
      • Estensione della cicatrice densa.
      • Estensione del tessuto eterogeneo.

      Analisi statistica:

      L'analisi statistica verrà eseguita utilizzando il programma SPSS 11.0 o successivo. Le variabili normali e continue saranno descritte mediante medie e deviazioni standard, mentre le variabili categoriali saranno riassunte dal numero di pazienti e dalle percentuali. Il confronto delle variabili categoriali sarà effettuato con il test Chi-quadrato (o il test esatto di Fisher se n

      Apprendimento automatico e Apprendimento profondo:

      A causa della grande quantità di dati che devono essere raccolti dall'ILR durante i primi 6 mesi dopo un IMA e dall'ICD/ILR fino a 2 anni dopo l'IMA, verrà eseguita anche un'analisi di Machine Learning per determinare l'associazione tra l'incidenza , onere e distribuzione temporale di NSVT registrati da ILR con il verificarsi di terapie appropriate ICD.

      Le tecniche di Machine Learning da utilizzare saranno supervisionate poiché la variabile di risposta è identificata. I soliti algoritmi (random forest, xgboost, SVM, ecc.) saranno combinati per trovare l'equilibrio tra bias e varianza, evitando l'overfitting dei dati disponibili, in modo che il modello possa essere generalizzato con successo a ulteriori popolazioni. Nei casi in cui la variabile di risposta è rappresentata da pochi casi, utilizzeremo tecniche di sottocampionamento e sovracampionamento come il bagging balance. Tutta l'analisi di Machine Learning sarà effettuata utilizzando il linguaggio di programmazione Python e librerie come scikit-learn, che includono algoritmi e tecniche adeguati per il progetto.

      Il progetto acquisirà anche 2/3 cMRI di pazienti impiantati ICD/ILR. Insieme alla suddetta analisi statistica, le immagini cMRI saranno analizzate mediante deep learning (reti neurali) al fine di rilevare ogni possibile pattern e la loro evoluzione. Le immagini grezze potrebbero essere un predittore affidabile dell'evoluzione del paziente. Per l'implementazione delle tecniche di deep learning verranno utilizzati i programmi Keras e TensorFlow.