Prognoseeffekt av NSVT etter en AMI (TeVeO-studie). (TeVeO)

INNLEDNING På verdensbasis er kardiovaskulære sykdommer (CVD) den ledende dødsårsaken, og er ansvarlig for nesten én av tre dødsfall, og inkluderer patologier med en enorm innvirkning på pasienters og deres familiers livskvalitet og en stor sosiosonitær byrde for nasjonal helse systemer. Blant dem er iskemiske hjertesykdommer inkludert hovedsakelig hjerteinfarkt den ledende dødsårsaken (12-15 % dødsfall globalt), men med signifikante forskjeller mellom land. I Spania, og tilsvarende i andre europeiske nasjoner, har forebyggingsstrategier, tidlige og nye terapeutiske intervensjoner og sosiale bevissthetskampanjer bidratt til å redusere dødsraten for iskemisk hjertesykdom fra 11 % i 2001 til 7,6 %. Imidlertid har dens forekomst holdt seg praktisk talt uendret de siste tiårene på grunn av det faktum at fordelene ved forebyggingsstrategier blir undergravd av progressiv befolkningsaldring. Siden eldre pasienter har høyere risiko for å utvikle disse kardiovaskulære sykdommene, forventes virkningen og byrden av hjertesvikt i samfunnet vårt å øke i løpet av de neste tiårene. I dag dør omtrent 30 % av pasientene med akutt hjerteinfarkt (AMI) før de når sykehuset. Blant overlevende er livstruende oppfølgere svært vanlige og forklarer sekundære endringer i hjertepacing, hovedsakelig ventrikulær takykardi (VT), og kontraktilitet som fører til hjertesvikt. VT kan også presenteres som en konsekvens av andre patologier, men hjerteendring etter AMI er den underliggende årsaken hos de fleste pasienter, og den tolereres ofte dårlig, noe som fører til plutselig hjertedød (SCD) hos opptil 30 % av AMI-overlevende. I dag representerer SCD et relevant problem for nasjonale helsesystemer, og det forventes å bli verre i det fremtidige europeiske samfunnet på grunn av befolkningens aldring.

I henhold til varigheten av episodene kan VT klassifiseres som ikke-vedvarende, når den endrede rytmen er selvterminert innen 30 sekunder, og opprettholdes hvis den varer mer enn 30 sekunder. Mens ikke-vedvarende VT (NSVT) ofte er asymptomatiske, er vedvarende VT (SVT) potensielt dødelige som fører til SCD ved hemodynamisk destabilisering, sjokk eller ventrikkelflimmer, og vanligvis er en intervensjon nødvendig for å stoppe arytmien.

Intervensjoner for å unngå SCD etter SVT er basert på å gjenopprette sinusrytmen så snart som mulig. Derfor er forebyggende strategier med implanterbar kardioverter-defibrillator (ICD) det beste kliniske alternativet for visse pasienter med høyere risiko for å utvikle VT som fører til livstruende hendelser, og faktisk kan implantasjonen redde dem fra SCD. Noen pasienter som er mer utsatt for å lide av STV etter AMI, er de som tidligere har hatt SVT, dårlig tolerert VT eller tidligere avbrutt SCD. Forebygging av ytterligere dødelig VT ved ICD-implantasjon, en strategi kjent som sekundær forebygging, ble vist fordelaktig gjennom 3 forskjellige tidlige kliniske studier, selv sammenlignet med antiarytmika. De overordnede bevisene viste tydelig at IDC reduserer global og arytmisk død, og derfor er implantering av det nå en klasse I-anbefaling i de internasjonale retningslinjene for pasienter med abortert SCD, eller potensielt dødelig VT. På den annen side, til tross for at NSVT vanligvis er asymptomatiske, går de ofte foran SVT, spesielt når de er tilbakevendende og monomorfe som et uttrykk for en betydelig ventrikkeldysfunksjon. Disse NSVT er den kliniske manifestasjonen av et underliggende arytmogent substrat og av aktiveringsstatusen til utløsende faktorer. Faktisk har gruppen vår publisert at mengden av NSVT er assosiert med risikoen for middels og langsiktige klinisk relevante hendelser, spesielt med risikoen for å utvikle dårlig tolerert og potensielt dødelig VT. Flere multisentriske prospektive kliniske studier har vist at ICD-implantasjon forbedrer den totale overlevelsen for pasienter med høy risiko for å utvikle en første episode av SVT etter AMI, en strategi kjent som primær forebygging. Som en generell konklusjon er dødeligheten redusert rundt 20-30 % og hovedsakelig på grunn av SCD-abort. Selv om forskjellige tilnærminger har blitt vurdert for å identifisere de pasientene med høyere risiko, støtter vitenskapelig dokumentasjon kun seleksjon av ICD-kandidater for primær forebygging i henhold til følgende kriterier: a) venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) og b) funksjonsklasse etter New York Heart Association (NYHA) skala, både målt mellom 1-6 måneder etter AMI og under optimal farmakologisk behandling med antiarytmika. Ulike retningslinjer er imidlertid ikke enige om LVEF-terskel for å velge primær ICD-implantasjon, men det er generelt akseptert at en fordel oppnås hos pasienter med funksjonsklasse I-III og LVEF

Imidlertid gir ICD-enheter ikke alltid fordeler. På den ene siden forhindres ikke oppkomsten av en dødelig SVT, bare avbrutt, og ICD-implantasjon tidlig etter AMI blir ikke oversatt til et bedre prognostisk utfall for pasienten. Faktisk, i MADIT-II-studien ga ICD-er bare redusert dødelighet hos pasienter implantert utover 18 måneder etter AMI. På den annen side reagerer enheten bare på å behandle en VT hos én av 10 pasienter som er implantert for primær forebygging. Dessuten krever ICD-implantasjon en invasiv kirurgi som innebærer muligheten for å ha en kirurgisk komplikasjon og post-prosedyreinfeksjoner hos opptil 3 % av pasientene, noe som noen ganger krever å fjerne IDC og erstatte den når infeksjonen er ryddet opp. IDC-feil og upassende sjokk levert av enheten når det ikke er noen livstruende arytmi, er tilleggsproblemer som kan oppstå etter operasjonen. Derfor står implantasjon og styring av utstyr for en høy økonomisk kostnad, med en relevant belastning for de nasjonale helsesystemene, og til tross for at klare fordeler er observert, bør pasientvalg for primær forebygging av VT ved IDC-implantasjon studeres videre for å først maksimere kostnadseffektiviteten til enheten og for det andre minimere så mye som mulig tilknyttede komplikasjoner og sosiosanitær byrde.

Implantable loop recorders (ILR) er små enheter som implanteres subkutant som krever en minimalt invasiv prosedyre og fungerer som en langsiktig Holter, som overvåker pasientens hjerterytme 24 timer i døgnet for å oppdage arytmier. ILR er kompatible med fjernovervåkingssystemer (RMS), slik at pasientene kan sende daglig informasjonen registrert av enheten til helsesenteret ved å bruke en vanlig fasttelefon. Denne informasjonen kan umiddelbart analyseres av legen, slik at han raskt kan iverksette riktige tiltak i henhold til pasientens kliniske situasjon, noe som bidrar til å redusere sykelighet og dødelighet. På grunn av deres sikkerhet og effektivitet er ILR et verdifullt verktøy for diagnostisering av ulike kliniske manifestasjoner som mistenkes å ha en hjerteopprinnelse. Til dags dato har de imidlertid ikke blitt systematisk brukt til å oppdage NSVT hos pasienter etter en AMI, heller ikke i deres prognostiske stratifisering, og derfor må levedyktigheten til denne strategien som kan resultere i å forbedre pasientens valg for ICD-implantasjon demonstreres. Selv om ILR-overvåking, har TeVeO-prosjektet som mål å kvalitativt og kvantitativt karakterisere NSVT som finner sted i løpet av de første 6 månedene etter en AMI, og fastslår den relative betydningen av de to hovedfaktorene som påvirker de arytmogene mekanismene som kan forårsake potensielt dødelig VT: substrat og triggere, som vil tillate oss å komme videre i riktig behandling og forebygging av disse livstruende hendelsene gjennom pasientstratifisering. Substratet for VT etter AMI er arrvevet, som forlengelse og heterogenitet øker risikoen. Tidligere studier har vist at arrkarakterisering ved hjelp av hjertemagnetisk resonansavbildning (cMRI) gir tilleggsinformasjon til LVEF og funksjonsklassen for å identifisere de pasientene med høyere risiko for arytmi. Imidlertid er lite data tilgjengelig om det underliggende substratet og dets utvikling i kronisk AMI med NSVT. Derfor, i tillegg til ILR-overvåking, vil TeVeO-studien evaluere arrvevet ved cMRI og forsøke å identifisere ytterligere prediktive markører assosiert med økt risiko for å utvikle SVT etter AMI.

HYPOTESE Prosjektet er basert på hovedantakelsen at de uopprettholdte ventrikulære takykardiene (NSVT) som spontant oppstår i løpet av de første 6 månedene etter en AMI kan forutsi kort- og langsiktig funksjonelt utfall, spesielt risikoen for å oppleve en potensielt dødelig VT. Derfor kan studiet av avhandlinger arytmiske hendelser bidra til pasientstratifisering og bidra til å utvikle ytterligere forbedringer for deres behandling.

TeVeO-prosjektet antar følgende ytterligere hypotese for studiet av NSVT etter en AMI:

• De implantable loop recorders (ILRs) er i stand til nøyaktig å oppdage NSVT-ene som pasienter underkastet koronar revaskulariseringseksperiment etter den medisinske utskrivningen og i løpet av de første 6 månedene etter et akutt hjerteinfarkt (AMI).
• Det er forskjeller i det arytmogene substratet til pasienter som presenterer NSVT i de 6 første månedene etter en AMI med deprimert venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) som kan bestemmes ved studie av arrvevet ved hjerte-MR (cMRI).

MÅL Hovedmålet med TeVeO-studien er å kvalitativ og kvantitativ karakterisere NSVT som finner sted i løpet av de første 6 månedene etter en AMI hos pasienter med LVEF ≤40 %, og å diskriminere kort- og langsiktig risiko for å utvikle potensielt dødelige arytmiske hendelser , som vil bidra til å skreddersy pasientenes behandling og forebygging i henhold til identifiserte risikoer og vil forbedre pasientvalg for implanterbar hjertestarter-defibrillator (ICD) implantasjon, forbedre kostnadseffektiviteten til disse enhetene og minimere tilhørende problemer og sosiosanitær byrde.

For å oppnå hovedformålet er det etablert primære og sekundære spesifikke mål.

METODER.

1. Kjennetegn:

   Type: prospektiv klinisk studie, multisentrisk, observasjonsstudie. Deltakende sentre: Hospital Universitario de Salamanca, Complejo Asistencial Universitario de Burgos, Hospital Universitario San Pedro de Alcántara, Complejo Asistencial Universitario de Santiago de Compostela og Complejo Asistencial Universitario de Lugo.

   Sammenligning av grupper: Innhentede data innen de første 6 månedene etter en AMI vil bli studie for å etablere mulige assosiasjoner til pasientutfallet i de første 2 årene etter en AMI.

   Definisjoner:

   • NSVT: Enhver rytme med bred QRS fra en ventrikulær opprinnelse som er selvterminert innen 30 sekunder, med hjertefrekvens over 100 slag per minutt og over 5 slag.
   • SVT: Enhver rytme med bred QRS fra en ventrikulær opprinnelse med hjertefrekvens over 100 bpm, som varer over 30 sekunder eller som trenger en intervensjon for å fullføres.
   • Monomorf VT: Alle QRS-komplekser har samme morfologi
   • Polymorf VT: QRS-morfologiendringer i alle hjerteslag.
   • Egnet terapi: Enhver terapi (antitakykardi-stimulering eller utflod) påført av ICD på grunn av en ventrikulær takykarrhytmi.
   • Upassende terapi: Enhver ICD-terapi som ikke skyldes en ventrikulær takykarrhytmi.
   • Iskemisk venstre ventrikkel dysfunksjon: Systolisk dysfunksjon på grunn av en tidligere koronararteriesykdom med myokardnekrose med tidligere påvisning av minst én obstruert epikardial koronararterie, og tilstedeværelse av iskemisk arr i MR med karakteristisk fordeling av sen forsterkning av gadolinium.

2. Studiepopulasjon: Uslekterte pasienter som har hatt et hjerteinfarkt og som har en LVEF lik eller mindre enn 40 % (bestemt ved transthorax ekkokardiografi) den fjerde dagen etter hendelsen.

   Beregning av prøvestørrelse: Studien tar sikte på å inkludere rundt 200 AMI-pasienter. Prøvestørrelse er estimert for et konfidensnivå på 95 %, definert av en koeffisient Za = 1,96 og tar hensyn til en prevalens (p) av NSVT (< 5 episoder på 6 måneder) på 15 % og et presisjonsnivå (d) på 5 %. I henhold til følgende formel, der q = 1-p:

   n = Z2 * a * p * q / d2 n = 3,84 * 0,15 * 0,85 / 0,0025 = 196 pasienter som skal inkluderes.

3. Studere design:

   • Epidemiologiske og grunnleggende kliniske data for alle pasienter som er innlagt på sykehusene som deltar etter en episode med AMI vil bli samlet inn.
   • Pasienter som oppnår inklusjons- og eksklusjonskriterier vil bli underkastet kontinuerlig elektrokardiografisk overvåking frem til medisinsk utskrivning.
   • Før utskrivning vil en cMRI (dager 6-10 etter AMI) bli utført og etter en ILR vil bli implantert.
   • Etter medisinsk utskrivning vil påmeldte pasienter daglig sende enhetsregisteret, som vil bli analysert av spesialisert personell. En intervensjon vil finne sted hvis en arytmisk hendelse er registrert i henhold til gjeldende anbefalinger fra det vitenskapelige samfunnet.
   • Pasienter vil bli revurdert 6 måneder etter koronar revaskularisering utført under sykehusinnleggelse. Denne kliniske evalueringen vil i det minste inkludere klinisk og funksjonell status (NYHA-skala), farmakologisk behandling og LVEF-bestemmelse ved ekkokardiografi. Dessuten vil ILR bli eksplantert til cMRI-anskaffelse. Dersom pasienten oppfyller gjeldende kriterier til European Society of Cardiology i henhold til LVEF-kriterier, vil en ICD deretter implanteres uten resynkroniseringsterapi. Hvis pasienten ikke oppfyller ICD-kriteriene, vil ILR-overvåking fortsette i 18 måneder til (2 år etter AMI-hendelsen). Periodisk klinisk kontroll vil finne sted i henhold til protokollene spesifisert av vårt senter. I følge vitenskapelig bevis, 5-10% av forsøkspersonene med LVEF
   • Pasientene vil bli fulgt opp i løpet av de første 2 årene etter AMI. Periodiske kontroller vil bli programmert i henhold til protokollene til senteret vårt. ICD- og ILR-implanterte pasienter vil daglig sende enhetsregisteret som vil bli ukentlig gjennomgått.
   • Etter 2 års oppfølging vil ILR, hos de pasientene uten ILR, bli eksplantert og en cMRI vil bli utført.

   ICD programmering:

   Deteksjons- og terapiprogrammering vil bli standardisert og inkludert to soner: Ventrikkelflimmer (VF) (sykluslengde [CL] < 250 ms) og Ventrikkeltakykardi sone 1 (CL fra 250 til 320 ms). I begge tilfeller vil takykardideteksjon kreve at 30 av de siste 40 R-R-intervallene måtte ha en CL under grensepunktet. Episoder klassifisert som VF vil motta en sekvens med høyenergisjokk. Ellers vil episoder som oppdages i ventrikulær takykardi sone 1 bli behandlet med en enkelt ATP-sekvens (et 8-puls-burst-tog ved 88%). Mislykket ATP vil bli fulgt av sjokk og deretter andre sjokk etter behov. En ekstra overvåkingssone (ventrikulær takykardi sone 2) vil bli programmert for episoder med CL fra 321 til 400 ms. Alle enheter vil bli programmert til å lagre fjernfeltelektrogrammene før episodene detekteres for å hjelpe til med rytmeklassifisering.

   MR-protokoll:

   Alle pasienter vil gjennomgå kontrastforsterket MR med en 1,5-T eller 3 T-skanner. Alle bilder vil bli tatt med elektrokardiografisk gating og pusten. MR-studien vil bestå av cine steady-state fri presesjonsavbildning av venstre ventrikkelfunksjon og sen forbedringsavbildning av myokard arrvev. Late Enhancement-bilder vil bli tatt 10 til 15 minutter etter en injeksjon av 0,2 mmol/kg gadodiamid. Senforsterkede bilder vil bli brukt for infarktkarakterisering. Masse av infarkt og heterogent vev (dvs. gråsone) vil kvantifiseres ved 2 metoder: 1) full bredde ved halvparten maksimum; og 2) på grunnlag av standardavvik (SD) av signalintensiteten fra det eksterne gjennomsnittlige sunt myokard (>2SDs definerte den totale infarktmassen,>3SDs kjerneinfarktet og HT mellom 2 og 3 SDs).

4. Datainnsamling og statistisk analyse

   Datainnsamling:

   Ingen personopplysninger vil bli samlet inn eller behandlet uten forutgående formell tillatelse. Når informert samtykke er signert, vil data samles inn, lagres og administreres i henhold til gjeldende lokal, nasjonal og EU-lovgivning om denne saken. Spesielt vil Europaparlamentets og rådets forordning (EU) 2016/679 om beskyttelse av fysiske personer med hensyn til behandling av personopplysninger og om fri flyt av slike opplysninger bli nøye oppfylt. Ethvert ytterligere etisk problem som kan oppstå i prosjektet vil bli konsultert og behandlet på riktig måte av deltakende enheter.

   Kliniske variabler:

   1. Kliniske variabler fra sykehusinnleggelsesfasen:

      • Dato for AMI-indeksen.
      • AMI plassering.
      • Demografiske data: alder, kjønn, yrke.
      • Vekt og høyde.
      • Kardiovaskulære risikofaktorer: Hypertensjon, dyslipemi, diabetes, røyking, fedme, perifer vaskulær sykdom, narkotikamisbruk.

      • Elektrokardiografiske variabler:

        o Atrierytme (sinus, atrieflimmer/fladder, paced).

        • Antall Q-bølger.
        • Varighet av QRS-komplekset.
        • Tilstedeværelse av komplett grenblokk.
      • Antall epikardiale koronararterier med stenose >70 %.
      • Koronar revaskularisering: type (perkutan og kirurgisk) og berørte arterier.
      • NSVT-forekomst under innleggelse.
      • LVEF målt 5-7 dager etter AMI: %.
      • Dato for ILR-implantasjon.
      • Farmakologisk behandling ved medisinsk utskrivning.

   2. Kliniske variabler fra ILR-overvåkingsfasen:

      - Kvalitativ (hjerteslagnummer, polymorf/monomorf) og kvantitativ (hendelsesnummer) forekomst av NSVT.

      • Funksjonsklasse (NYHA) og LVEF (ved ekko) 6 måneder etter revaskularisering.
      • Uplanlagte medisinske intervensjoner som følge av data samlet inn fra ILR innen de 6 første månedene etter AMI.
      • Etter seks måneder med ILR-overvåking, blant ikke-passende pasienter for ICD-implantat, vil kliniske hendelser bli registrert: sykehusinnleggelse på grunn av hjerteårsaker, synkope, pacemaker av ICD-implantat, abortert SCD, kardiovaskulær død.

   3. Kliniske variabler fra post-ICD implantasjonsfasen:

      - ICD eller ICD-TRC implantasjonsdato.

      • Komplikasjoner relatert til ICD- eller ICD-TRC-implantat.
      • Kliniske hendelser etter ICD-implantasjon: passende terapier, passende utskrivninger, upassende terapier, sykehusinnleggelse på grunn av hjertesvikt, kardiovaskulær død.

      Variabler fra ILR-opptak:

      - Relevante arytmier: sinuspause >3 sekunder, andre- eller tredjegrads AV-blokk, NSVT, SVT.

      • For NSVT:

        o Data: dag og time.

        o Antall slag.

        o Varighet, sekunder

        o Sykluslengde.

        • Morfologi: monomorf eller polymorf.

      • For SVT:

        o Data: dag og time.

        o Varighet, sekunder.

        o Sykluslengde.

        o Morfologi: monomorf eller polymorf.

      Variabler fra cMRI-studier:

      - Venstre ventrikkel dimensjoner.

      • LVEF.
      • Forlengelse av arr.
      • Forlengelse av tett arr.
      • Forlengelse av heterogent vev.

      Statistisk analyse:

      Statistisk analyse vil bli utført ved bruk av SPSS-programmet 11.0 eller nyere. Normale og kontinuerlige variabler vil bli beskrevet med middel og standardavvik, mens kategoriske variabler vil bli oppsummert med antall pasienter og prosenter. Sammenligning av de kategoriske variablene vil bli utført med Chi-square-testen (eller Fishers eksakte test hvis n

      Maskinlæring og dyp læring:

      På grunn av den store mengden data som skal samles inn av ILR i løpet av de første 6 månedene etter en AMI og av ICD/ILR opptil 2 år etter AMI, vil en maskinlæringsanalyse også bli utført for å bestemme sammenhengen mellom forekomsten , byrde og tidsfordeling av NSVT-er registrert av ILR-er med forekomst av ICD-egnede terapier.

      Maskinlæringsteknikker som skal brukes vil bestå i overvåket siden responsvariabelen er identifisert. De vanlige algoritmene (tilfeldig skog, xgboost, SVM, etc.) vil bli kombinert for å finne balansen mellom skjevhet og varians, slik at man unngår overtilpasning av tilgjengelige data, slik at modellen med hell kan generaliseres til ytterligere populasjoner. I tilfeller der responsvariabelen er representert med noen få tilfeller, vil vi bruke subsampling og oversampling teknikker som bagging balance. All maskinlæringsanalyse vil bli utført ved å bruke Python-programmeringsspråket og biblioteker som scikit-learn, som inkluderer riktige algoritmer og teknikker for prosjektet.

      Prosjektet vil også anskaffe 2/3 cMRI av ICD/ILR implanterte pasienter. Sammen med den ovennevnte statistiske analysen vil cMRI-bilder bli analysert ved hjelp av dyp læring (nevrale nettverk) for å oppdage ethvert mulig mønster og deres utvikling. Råbilder kan være en pålitelig prediktor for pasientens utvikling. For implementering av dyplæringsteknikker vil Keras- og TensorFlow-programmer bli brukt.