Prognóza Dopad NSVT po AIM (studie TeVeO). (TeVeO)

ÚVOD Celosvětově jsou kardiovaskulární choroby (CVD) hlavní příčinou úmrtí, jsou zodpovědné za téměř jedno ze tří úmrtí a zahrnují patologické stavy s obrovským dopadem na kvalitu života pacientů a jejich rodin a velkou sociosanitární zátěž pro národní zdraví. systémy. Mezi nimi jsou hlavní příčinou úmrtí ischemické choroby srdeční, včetně zejména infarktu myokardu (12–15 % úmrtí v celosvětovém měřítku), ale mezi zeměmi existují značné rozdíly. Ve Španělsku a podobně i v jiných evropských zemích přispěly strategie prevence, rané a nové terapeutické intervence a sociální osvětové kampaně ke snížení úmrtnosti na ischemické choroby srdeční z 11 % v roce 2001 na 7,6 %. Její incidence se však v posledních desetiletích prakticky nezměnila, a to vzhledem k tomu, že prospěch z preventivních strategií je podkopáván progresivním stárnutím populace. Vzhledem k tomu, že starší pacienti jsou vystaveni vyššímu riziku rozvoje těchto kardiovaskulárních onemocnění, očekává se, že dopad a zátěž srdečního selhání v naší společnosti v příštích desetiletích poroste. V současné době přibližně 30 % pacientů s akutním infarktem myokardu (AMI) umírá dříve, než se dostanou do nemocnice. Mezi přeživšími jsou život ohrožující následky velmi časté a jsou zodpovědné za sekundární změny srdeční stimulace, zejména ventrikulární tachykardii (VT) a kontraktilitu vedoucí k srdečnímu selhání. VT může být také prezentována jako důsledek jiných patologií, ale srdeční alterace po AIM je základní příčinou u většiny pacientů a často je špatně tolerována, což vede k náhlé srdeční smrti (SCD) až u 30 % přeživších AMI. SCD dnes představuje významný problém pro národní zdravotnické systémy a očekává se, že se v budoucí evropské společnosti bude zhoršovat v důsledku stárnutí populace.

Podle délky trvání epizod lze VT klasifikovat jako neudržovanou, kdy se změněný rytmus sám ukončí do 30 sekund, a udrženou, pokud trvá déle než 30 sekund. Zatímco neudržovaná VT (NSVT) je často asymptomatická, setrvalá VT (SVT) je potenciálně letální vedoucí k SCD hemodynamickou destabilizací, šokem nebo komorovou fibrilací a k zastavení arytmie je obvykle vyžadována intervence.

Intervence k zamezení SCD po SVT jsou založeny na co nejrychlejším obnovení sinusového rytmu. Preventivní strategie s implantabilním kardioverter-defibrilátorem (ICD) jsou proto nejlepší klinickou možností pro některé pacienty s vyšším rizikem rozvoje VT vedoucí k život ohrožujícím událostem a ve skutečnosti je jeho implantace může zachránit před SCD. Někteří pacienti náchylnější k trpět STV po AIM jsou pacienti s předchozí anamnézou SVT, špatně tolerovanou VT nebo předchozím potratem SCD. Prevence další letální VT implantací ICD, strategie známá jako sekundární prevence, se ukázala jako prospěšná ve 3 různých raných klinických studiích, a to i ve srovnání s antiarytmiky. Celkové důkazy jasně prokázaly, že IDC snižuje globální a arytmickou smrt, a proto je jeho implantace nyní doporučením třídy I v mezinárodních doporučeních pro pacienty s potraceným SCD nebo potenciálně letální VT. Na druhou stranu, přestože NSVT jsou obvykle asymptomatické, často předcházejí SVT, zejména pokud jsou recidivující a monomorfní jako výraz významné komorové dysfunkce. Tyto NSVT jsou klinickým projevem základního arytmogenního substrátu a stavu aktivace spouštěcích faktorů. Ve skutečnosti naše skupina publikovala, že množství NSVT je spojeno s rizikem středně a dlouhodobých klinicky relevantních příhod, zejména s rizikem rozvoje špatně tolerované a potenciálně letální VT. Několik multicentrických prospektivních klinických studií prokázalo, že implantace ICD zlepšuje celkové přežití pacientů s vysokým rizikem rozvoje první epizody SVT po AIM, což je strategie známá jako primární prevence. Obecným závěrem je, že úmrtnost je snížena přibližně o 20–30 % a to hlavně díky potratům SCD. Ačkoli byly zvažovány různé přístupy k identifikaci pacientů s vyšším rizikem, dosud vědecké důkazy podporují pouze výběr kandidátů ICD pro primární prevenci podle následujících kritérií: a) ejekční frakce levé komory (LVEF) ab) funkční třída podle škála New York Heart Association (NYHA), obě měřené mezi 1-6 měsíci po AIM a při optimální farmakologické léčbě antiarytmiky. Různá doporučení se však neshodují na prahu LVEF pro výběr primární implantace ICD, ale obecně se uznává, že přínos je dosažen u pacientů s funkční třídou I-III a LVEF

Zařízení ICD však ne vždy přináší výhody. Na jedné straně zjevení letální SVT není zabráněno, pouze je přerušeno a implantace ICD časně po AIM se pro pacienta nepromítne do lepšího prognostického výsledku. Ve skutečnosti ve studii MADIT-II způsobily ICD pouze sníženou mortalitu u pacientů implantovaných po 18 měsících po AIM. Na druhé straně zařízení reaguje na léčbu VT pouze u jednoho z 10 pacientů implantovaných pro primární prevenci. Kromě toho implantace ICD vyžaduje invazivní chirurgický zákrok, který implikuje možnost chirurgických komplikací a postprocedurálních infekcí až u 3 % pacientů, což někdy vyžaduje odstranění IDC a jeho výměnu, jakmile se infekce vyléčí. Chybná funkce IDC a nevhodné výboje vydávané zařízením, když není přítomna život ohrožující arytmie, jsou další problémy, které se mohou objevit po operaci. Implantace a správa zařízení proto představují vysoké ekonomické náklady s relevantní zátěží pro národní zdravotnické systémy a navzdory skutečnosti, že jsou pozorovány jasné přínosy, výběr pacientů pro primární prevenci VT implantací IDC by měl být dále studován, aby bylo možné zaprvé maximalizovat nákladovou efektivitu zařízení a zadruhé co nejvíce minimalizovat související komplikace a sociosanitární zátěž.

Implantabilní smyčkové záznamníky (ILR) jsou malá zařízení, která se subkutánně implantují a vyžadují minimálně invazivní postup a fungují jako dlouhodobý Holter, který 24 hodin denně monitoruje srdeční rytmus pacienta k detekci arytmií. ILR jsou kompatibilní se vzdálenými monitorovacími systémy (RMS), což umožňuje pacientům posílat denně informace zaregistrované zařízením do zdravotnického střediska pouze pomocí konvenční telefonní pevné linky. Tyto informace může lékař okamžitě analyzovat, což umožňuje rychle přijmout vhodná opatření podle klinického stavu pacienta, což přispívá ke snížení morbidity a mortality. Vzhledem ke své bezpečnosti a účinnosti jsou ILR cenným nástrojem pro diagnostiku různých klinických projevů s podezřením na kardiální původ. Doposud však nebyly systematicky používány k detekci NSVT u pacientů po AIM, ani v jejich prognostické stratifikaci, a proto je třeba prokázat životaschopnost této strategie, která by mohla vést ke zlepšení výběru pacientů pro implantaci ICD. I přes monitorování ILR se projekt TeVeO zaměřuje na kvalitativní a kvantitativní charakterizaci NSVT, ke které dochází během prvních 6 měsíců po AIM, a stanoví relativní důležitost dvou hlavních faktorů ovlivňujících arytmogenní mechanismy, které mohou vzniknout potenciálně letální VT: substrát a spouštěče, což nám umožní pokročit ve správné léčbě a prevenci těchto život ohrožujících příhod prostřednictvím stratifikace pacientů. Substrátem pro VT po AMI je jizva, jejíž extenze a heterogenita zvyšují riziko. Předchozí studie prokázaly, že charakterizace jizev pomocí zobrazování srdeční magnetickou rezonancí (cMRI) poskytuje další informace k LVEF a funkční třídě k identifikaci pacientů s vyšším arytmickým rizikem. Je však k dispozici málo údajů o základním substrátu a jeho vývoji u chronického AIM s NSVT. Studie TeVeO proto kromě monitorování ILR vyhodnotí zjizvenou tkáň pomocí cMRI a pokusí se identifikovat další prediktivní markery spojené se zvýšeným rizikem rozvoje SVT po AIM.

HYPOTÉZA Projekt je založen na hlavním předpokladu, že neudržované ventrikulární tachykardie (NSVT), které se spontánně objevují během prvních 6 měsíců po AIM, mohou předpovídat krátkodobý a dlouhodobý funkční výsledek, konkrétně riziko vzniku potenciálně letální VT. Studium těchto arytmických příhod proto může přispět ke stratifikaci pacientů a pomoci vyvinout další zlepšení pro jejich léčbu.

Projekt TeVeO předpokládá následující další hypotézu pro studium NSVT po AMI:

• Implantovatelné smyčkové záznamníky (ILR) jsou schopny přesně detekovat NSVT, které pacienti podstoupili koronární revaskularizační experiment po lékařském propuštění a během prvních 6 měsíců po akutním infarktu myokardu (AMI).
• Existují rozdíly v arytmogenním substrátu pacientů s NSVT v prvních 6 měsících po AIM se sníženou ejekční frakcí levé komory (LVEF), které lze určit studiem tkáně jizvy pomocí srdeční MRI (cMRI).

CÍLE Hlavním cílem studie TeVeO je kvalitativně a kvantitativně charakterizovat NSVT, které probíhají během prvních 6 měsíců po AIM u pacientů s LVEF ≤ 40 %, a rozlišit krátkodobá a dlouhodobá rizika rozvoje potenciálně letálních arytmických příhod. , což přispěje k přizpůsobení léčby a prevence pacientů podle zjištěných rizik a zlepší výběr pacientů pro implantaci implantabilního kardioverteru-defibrilátoru (ICD), zlepší nákladovou efektivitu těchto zařízení a minimalizuje s tím spojené problémy a sociosanitární zátěž.

Pro dosažení hlavního účelu byly stanoveny primární a sekundární specifické cíle.

METODY.

1. Vlastnosti:

   Typ: prospektivní klinická studie, multicentrická, Observační studie. Zúčastněná centra: Hospital Universitario de Salamanca, Complejo Asistencial Universitario de Burgos, Hospital Universitario San Pedro de Alcántara, Complejo Asistencial Universitario de Santiago de Compostela a Complejo Asistencial Universitario de Lugo.

   Porovnání skupin: Data získaná během prvních 6 měsíců po AIM budou studována za účelem stanovení možných souvislostí s výsledkem pacienta v prvních 2 letech po AIM.

   Definice:

   • NSVT: Libovolný rytmus se širokým QRS z komorového původu, který se sám ukončí do 30 sekund, se srdeční frekvencí nad 100 bpm a nad 5 tepů.
   • SVT: Libovolný rytmus se širokým QRS z komorového původu se srdeční frekvencí nad 100 tepů za minutu, který trvá déle než 30 sekund nebo který vyžaduje dokončení zásahu.
   • Monomorfní VT: Všechny QRS komplexy mají stejnou morfologii
   • Polymorfní VT: Změny morfologie QRS v jakémkoli srdečním tepu.
   • Vhodná terapie: Jakákoli terapie (antitachykardická stimulace nebo výboj) aplikovaná ICD v důsledku komorové tachykarytmie.
   • Nevhodná terapie: Jakákoli terapie ICD, která není způsobena komorovou tachykarytmií.
   • Ischemická dysfunkce levé komory: Systolická dysfunkce způsobená předchozím onemocněním koronárních tepen s nekrózou myokardu s předchozím průkazem alespoň jedné ucpané epikardiální koronární tepny a přítomností ischemické jizvy na MRI s charakteristickou distribucí pozdního zesílení gadolinia.

2. Populace ve studii: Nevybraní pacienti, kteří prodělali infarkt myokardu a kteří mají LVEF rovnou nebo menší než 40 % (stanoveno transtorakální echokardiografií) čtvrtý den po události.

   Výpočet velikosti vzorku: Cílem studie je zahrnout přibližně 200 pacientů s AIM. Velikost vzorku byla odhadnuta na úroveň spolehlivosti 95 %, definovanou koeficientem Za = 1,96 a při zohlednění prevalence (p) NSVT (< 5 epizod za 6 měsíců) 15 % a úrovně přesnosti (d) 5 %. Podle následujícího vzorce, ve kterém q = 1-p:

   n = Z2 * a * p * q / d2 n = 3,84 * 0,15 * 0,85 / 0,0025 = 196 pacientů, kteří mají být zahrnuti.

3. Studovat design:

   • Budou shromážděna epidemiologická a základní klinická data všech pacientů hospitalizovaných v zúčastněných nemocnicích po epizodě AIM.
   • Pacienti splňující kritéria pro zařazení a vyloučení budou podrobeni nepřetržitému elektrokardiografickému monitorování až do propuštění z lékařského vyšetření.
   • Před propuštěním bude provedena cMRI (6-10 dnů po AIM) a po implantaci ILR.
   • Po lékařském propuštění budou zařazení pacienti denně přenášet registr přístrojů, který bude analyzován specializovaným personálem. K zásahu dojde, pokud bude registrována jakákoli arytmická událost podle aktuálních doporučení vědecké společnosti.
   • Pacienti budou přehodnoceni 6 měsíců po koronární revaskularizaci provedené během hospitalizace. Toto klinické hodnocení bude zahrnovat alespoň klinický a funkční stav (škála NYHA), farmakologickou léčbu a stanovení LVEF pomocí echokardiografie. Kromě toho bude ILR explantován k získání cMRI. Pokud pacient splňuje aktuální kritéria Evropské kardiologické společnosti podle kritérií LVEF, bude mu ICD implantováno bez resynchronizační terapie. Pokud pacient nesplňuje kritéria ICD, bude monitorování ILR pokračovat dalších 18 měsíců (2 roky po příhodě AIM). Periodické klinické kontroly budou probíhat podle protokolů stanovených naším centrem. Podle vědeckých důkazů 5-10 % subjektů s LVEF
   • Pacienti budou sledováni během prvních 2 let po AIM. Periodické kontroly budou naprogramovány podle protokolů našeho centra. Pacienti s implantací ICD a ILR budou denně přenášet registr zařízení, který bude každý týden revidován.
   • Po 2 letech sledování bude ILR u pacientů bez ILR explantován a bude provedena cMRI.

   Programování ICD:

   Programování detekce a terapie bude standardizováno a bude zahrnovat dvě zóny: ventrikulární fibrilaci (VF) (délka cyklu [CL] < 250 ms) a komorovou tachykardii zóna 1 (CL od 250 do 320 ms). V obou případech bude detekce tachykardie vyžadovat, aby 30 z posledních 40 R-R intervalů mělo CL pod hraničním bodem. Epizody klasifikované jako VF obdrží sekvenci vysokoenergetických výbojů. V opačném případě budou epizody detekované v zóně 1 komorové tachykardie zpočátku ošetřeny jedinou sekvencí ATP (série 8 pulzů při 88 %). Selhání ATP bude následovat šok a pak další šoky podle potřeby. Pro epizody s CL od 321 do 400 ms bude naprogramována další monitorovací zóna (Ventricular Tachycardia Zone 2). Všechna zařízení budou naprogramována tak, aby ukládala elektrogramy vzdáleného pole před začátkem detekovaných epizod, aby pomohla klasifikaci rytmu.

   MRI protokol:

   Všichni pacienti podstoupí MRI se zvýšeným kontrastem se skenerem 1,5-T nebo 3T. Všechny snímky budou získány pomocí elektrokardiografického hradlování a zadržování dechu. Studie MRI se bude skládat z filmového steady-state volného precesního zobrazení funkce levé komory a pozdního zesílení zobrazení tkáně jizvy myokardu. Snímky Late Enhancement budou získány 10 až 15 minut po injekci 0,2 mmol/kg gadodiamidu. Pro charakterizaci infarktu budou použity pozdní snímky. Hmotnost infarktu a heterogenní tkáně (tj. šedá zóna) bude kvantifikována 2 metodami: 1) celá šířka v polovině maxima; a 2) na základě standardních odchylek (SD) intenzity signálu ze vzdáleného středního zdravého myokardu (>2SDs definovaly celkovou infarktovou hmotu,>3SDs jádrový infarkt a HT mezi 2 a 3 SD).

4. Sběr dat a statistická analýza

   Sběr dat:

   Žádné osobní údaje nebudou shromažďovány ani zpracovávány bez předchozího formálního souhlasu. Po podepsání informovaného souhlasu budou data shromažďována, ukládána a spravována v souladu s aktuální místní, národní a EU legislativou v této záležitosti. Zejména bude pečlivě naplňováno nařízení Evropského parlamentu a Rady (EU) 2016/679 o ochraně fyzických osob v souvislosti se zpracováním osobních údajů a o volném pohybu těchto údajů. Jakékoli další etické problémy, které mohou v rámci projektu nastat, budou řádně konzultovány a řešeny zúčastněnými subjekty.

   Klinické proměnné:

   1. Klinické proměnné z fáze hospitalizace:

      • Datum indexu AMI.
      • Umístění AMI.
      • Demografické údaje: věk, pohlaví, profese.
      • Hmotnost a výška.
      • Kardiovaskulární rizikové faktory: Hypertenze, dyslipémie, diabetes, kouření, obezita, onemocnění periferních cév, zneužívání drog.

      • Elektrokardiografické proměnné:

        o Síňový rytmus (sinus, fibrilace/flutter síní, stimulace).

        • Počet Q vln.
        • Trvání QRS komplexu.
        • Přítomnost úplného bloku větví.
      • Počet epikardiálních koronárních tepen se stenózou >70 %.
      • Koronární revaskularizace: typ (perkutánní a chirurgická) a postižené tepny.
      • Výskyt NSVT během hospitalizace.
      • LVEF měřeno 5-7 dní po AMI: %.
      • Datum implantace ILR.
      • Farmakologická léčba při propuštění z lékaře.

   2. Klinické proměnné z fáze monitorování ILR:

      - Kvalitativní (počet srdečních tepů, polymorfní/monomorfní) a kvantitativní (číslo události) výskyt NSVT.

      • Funkční třída (NYHA) a LVEF (podle echa) 6 měsíců po revaskularizaci.
      • Neplánované lékařské zásahy v důsledku údajů shromážděných z ILR během prvních 6 měsíců po AMI.
      • Po šesti měsících sledování ILR budou mezi pacienty nevhodnými pro implantaci ICD zaznamenány klinické příhody: hospitalizace z kardiálních příčin, synkopa, kardiostimulátor implantátu ICD, potracené SCD, kardiovaskulární úmrtí.

   3. Klinické proměnné z fáze po implantaci ICD:

      - Datum implantace ICD nebo ICD-TRC.

      • Komplikace související s implantátem ICD nebo ICD-TRC.
      • Klinické příhody po implantaci ICD: vhodné terapie, vhodné propuštění, nevhodné terapie, hospitalizace pro srdeční selhání, kardiovaskulární úmrtí.

      Proměnné ze záznamu ILR:

      - Relevantní arytmie: sinusová pauza > 3 sekundy, AV blokáda druhého nebo třetího stupně, NSVT, SVT.

      • Pro NSVT:

        o Údaje: den a hodina.

        o Počet úderů.

        o Doba trvání, sekundy

        o Délka cyklu.

        • Morfologie: monomorfní nebo polymorfní.

      • Pro SVT:

        o Údaje: den a hodina.

        o Doba trvání, sekundy.

        o Délka cyklu.

        o Morfologie: monomorfní nebo polymorfní.

      Proměnné ze studií cMRI:

      - Rozměry levé komory.

      • LVEF.
      • Rozšíření jizvy.
      • Rozšíření husté jizvy.
      • Rozšíření heterogenní tkáně.

      Statistická analýza:

      Statistická analýza bude provedena pomocí programu SPSS 11.0 nebo novějšího. Normální a spojité proměnné budou popsány pomocí průměrů a směrodatných odchylek, zatímco kategorické proměnné budou shrnuty počtem pacientů a procenty. Porovnání kategoriálních proměnných bude provedeno Chí-kvadrát testem (nebo Fisherovým přesným testem, pokud n

      Strojové učení a hluboké učení:

      Vzhledem k velkému množství dat, které má ILR shromáždit během prvních 6 měsíců po AMI a ICD/ILR až 2 roky po AMI, bude také provedena analýza strojového učení, aby se určila souvislost mezi výskytem zátěž a časové rozložení NSVT registrovaných ILR s výskytem ICD vhodných terapií.

      Techniky strojového učení, které se mají použít, budou spočívat v dohledu, protože je identifikována proměnná odezvy. Obvyklé algoritmy (random forest, xgboost, SVM atd.) budou kombinovány, aby se nalezla rovnováha mezi zkreslením a rozptylem, aby se zabránilo přeplnění dostupných dat, aby bylo možné model úspěšně zobecnit na další populace. V případech, kdy je proměnná odezvy reprezentována několika případy, použijeme techniky podvzorkování a převzorkování, jako je balancování. Veškerá analýza strojového učení bude provedena pomocí programovacího jazyka Python a knihoven jako scikit-learn, které zahrnují správné algoritmy a techniky pro projekt.

      Projekt také získá 2/3 cMRI pacientů s implantovanými ICD/ILR. Společně s výše uvedenou statistickou analýzou budou cMRI obrazy analyzovány pomocí hlubokého učení (neuronových sítí), aby bylo možné detekovat všechny možné vzorce a jejich vývoj. Nezpracované snímky by mohly být spolehlivým prediktorem vývoje pacienta. Pro implementaci technik hlubokého učení budou použity programy Keras a TensorFlow.